SABCS中国之声丨罗婷教授团队：安罗替尼联合吡咯替尼和卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅰb...

HER2阳性乳腺癌约占中国乳腺癌患者的20～30%，其侵袭性强，预后差。体内外研究表明，在乳腺癌细胞中HER2过表达与血管内皮生长因子（VEGF）的上调相关。临床前研究表明，HER2信号可正向调节VEGF的表达。在临床上也发现，乳腺癌患者样本中HER2过表达与VEGF过表达显著相关。上述研究提示，HER2过表达的乳腺癌的不良预后和侵袭性，可能在一定程度归因于肿瘤血管生成的增加。因此从生物学角度来说，同时抑制HER2和VEGF的联合治疗策略用于HER2阳性乳腺癌的治疗可能是有效新策略。

AVEREL研究结果显示，贝伐珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛作为一线治疗，增加了HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）（BTH vs TH：16.5m vs 13.7m，HR=0.82，P=0.0775）。这提示抗VEGF与抗HER2（贝伐单抗联合曲妥珠单抗）联合用于HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗中具有不错的前景。而对于既往接受过曲妥珠单抗治疗失败的患者，一项Ⅱ期单臂探索性研究显示，拉帕替尼联合贝伐珠单抗的12周PFS率为69.2％，中位PFS为24.7周，该研究达到主要研究终点。因此抗血管生成药物联合抗HER2小分子靶向抑制剂用于既往曲妥珠单抗治疗失败的患者，也是可行的，不过需要在未来的研究中进一步探索其疗效和安全性。

吡咯替尼是一个全新的以表皮生长因子受体（EGFR），HER1、HER2和HER4为靶点的小分子酪氨酸激酶不可逆抑制剂。与HER2大分子曲妥珠单抗相比，其作用位点不同，这使得在既往使用过曲妥珠单抗失败的受试者中，吡咯替尼很可能仍然有效。PHENIX研究显示，吡咯替尼+卡培他滨组ORR为68.6%，CR患者占比6.5%，CBR为76.8%，mPFS为11.1月。PHOEBE研究显示，相较于安慰剂组，吡咯替尼联合卡培他滨用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌，可以显著延长患者PFS（研究者评估：11.0 vs 5.6个月，HR=0.42，P＜0.0001），吡咯替尼组1年PFS率约为45%，ORR为67%，CBR为73%。

安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制VEGFR、FGFR、c-KIT、c-MET和RET。相比贝伐珠单抗，安罗替尼能够同时抑制血管形成相关的三条信号通路，全面阻断肿瘤血管新生。此外有研究显示安罗替尼可以通过抑制TGF-β1信号通路，克服贝伐珠单抗引起的耐药，抑制肿瘤细胞迁移。同时安罗替尼能调节肿瘤免疫微环境，通过刺激固有免疫，显著增加肿瘤NK细胞和APC浸润；通过抑制PD-L1的表达，抑制FoxP3+Treg细胞的聚集，促进CD8+T细胞的激活，抑制免疫逃逸，抑制肿瘤生长。一项Ⅱ期单臂研究显示，安罗替尼单药用于既往经过治疗的转移性HER2阴性乳腺癌的ORR为15.38%，DCR为80.77%，中位PFS为5.22个月，3-4级不良事件主要为高血压（26.92%）、手足综合征（3.85%），未出现治疗相关死亡事件。安罗替尼在显示良好疗效的同时，不良反应轻微。

在2022圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）年会上，由四川大学华西医院乳腺疾病中心副主任罗婷教授牵头发起的ChiCTR2100045962研究入选大会壁报交流。该研究是一项安罗替尼联合吡咯替尼和卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期研究。主要入组标准为：病理检测证实的 HER2 阳性复发/转移性乳腺癌；使用曲妥珠单抗治疗后或治疗中出现疾病进展，或无法接受曲妥珠单抗治疗者；既往使用过紫杉类药物；复发/转移阶段使用的化疗线数≤2线；ECOG评分0-2；依据 RECIST1.1 标准，至少有一个可测量病灶存在。研究总体分为两个阶段，第一阶段为剂量探索阶段，欲确定安罗替尼联合用药的最佳剂量及联合用药的安全性、耐受性；第二阶段为扩展样本量阶段，欲探索联合用药的有效性。整体研究设计如下：

在“3+3”剂量探索阶段，拟纳入12例受试者。其中吡咯替尼和卡培他滨的固定剂量分别为400mg qd和1000 mg/m²bid。安罗替尼起始剂量为10mg qd，然后根据DLTs的发生情况判断是否递增至12mg qd或递减至8mg qd。Ⅰb期研究的主要终点是剂量限制毒性（DLTs）、最大耐受剂量（MTD）、推荐的2期剂量（RP2D）、安全性和疗效。Ⅱ期研究是剂量扩展队列，拟纳入26例受试者，给予安罗替尼（RP2D）联合吡咯替尼（400mg qd）及卡培他滨（1000 mg/m²bid）治疗直至疾病进展或不可耐受。Ⅱ期研究的主要终点是研究者评估的一年PFS率，次要终点包括PFS、ORR、临床受益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、生活质量及安全性。

该研究是国内外首个将安罗替尼联合吡咯替尼和卡培他滨用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的研究，研究设计更具有针对中国患者的临床指导价值，研究结果有望为既往曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌提供新的治疗选择。