药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

生物利用度是指剂型中的药物被血液吸收的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下给予相同的剂量，反映吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。

非血管内给药的口服制剂或其他制剂中活性成分的吸收受许多因素影响，包括制备工艺、药物粒度、晶型或多晶型、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、悬浮剂等。生物利用度是保证药物内在质量的重要指标，而生物等效性是保证含有同一种药物的不同制剂质量一致性的主要依据。虽然生物利用度和生物等效性的概念不完全相同，但实验方法基本相同。为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。什么样的药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可以按照有关部门出台的规定进行。

开展药物制剂生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称和负责医学、科学或分析的人员姓名、职务和简历。

一、生物样品分析方法的基本要求

生物样品中药物及其代谢物定量分析方法的特异性和灵敏度是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。首选的色谱方法，如HPLC、GC和GC-MS、LC-MS和LC-MS-MS，通常应通过内标法进行定量。必要时也可采用生物或生化方法。

由于样本量小、药物浓度低、内源性物质(如无机盐、脂类、蛋白质、代谢物)和个体差异等诸多因素影响生物样本的测定，因此需要根据待测物质的结构、生物介质和预期浓度范围建立合适的生物样本分析方法，并对方法进行验证。

1.特征

必须证明被测物质是原型药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。色谱法至少应提供白色生物样品的空色谱图、白色生物样品加对照品的空色谱图(注明浓度)和给药后生物样品的色谱图。对于复方制剂，应加强专项研究，排除可能的干扰。

2.标准曲线和线性范围

根据被测物质浓度与响应的相关性，通过回归分析得到标准曲线。标准曲线的浓度范围是线性的，线性范围内的浓度测量结果应满足试验要求的精密度和准确度。

必须用至少六个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，线性范围应覆盖所有待测浓度。不允许外推线性范围来计算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。

3.精确度和准确度

需要选择三种浓度的质控样品，同时考察方法的精密度和准确度。低浓度选择接近定量下限(LLOQ)，在LLOQ的3倍以内；高浓度接近标准曲线的上限；选择中间的一个浓度。每个浓度至少测定5个样品。

显示了精密质控样品的日内和日间相对标准偏差(RSD)。RSD一般应小于15%，在LLOQ附近应小于20%。

准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，一般应在LLOQ附近的85% ~ 115%和80% ~ 120%范围内。

4.定量下限

定量下限是标准曲线上的最低浓度点，要求至少满足样品中药物浓度在3 ~ 5个半衰期，或在Cmax的1/10 ~ 1/20。其准确度应在真实浓度的80% ~ 120%以内，RSD应小于20%，信噪比应大于5。

5.样品稳定性

根据具体情况，对含有药物的生物样品在室温、冷冻和冻融条件下以及不同储存时间的稳定性进行考察，以确定生物样品的储存条件和时间。

6.萃取回收率

应考察高、中、低浓度的萃取回收率，结果应一致、精确、可重现。

7.质量控制样本

质量控制样品是通过将已知量的待测药物加入用于质量控制的生物介质中而制备的样品。

8.质量管理

未知样品应在生物样品分析方法验证完成后进行检测。每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复验。每天测定生物样品时要建立新的标准曲线，高、中、低浓度的质控样品也要一起测定，每个浓度两个样品。质控结果偏差一般应小于15%，低浓度点偏差一般应小于20%。最多允许两个不同浓度的质控样品结果超标。不合格的，当日样品检测结果无效。

9.试验结果

应详细描述所用的分析方法，引用现有参考文献，并提供日标准曲线、质控样品和未知样品的计算过程。还应提供所有未知样品的色谱图，包括所有相关的标准曲线和质控样品的色谱图，以供审查。

二。普通制剂

(一)主体的选择

对参与生物利用度和生物等效性研究的受试者有一些特殊要求。

1.受试者的条件

一般选择健康男性，特殊情况说明原因，比如妇科医学。儿童药物应由成人服用。具体要求如下。

(1)性别为男性。

(2)年龄一般要求在18 ~ 40岁；同一批试验年龄不应相差10年。

(3)体重与标准体重相差10%。同批次受试者体重应相近，重量单位为千克(kg)。

(4)身体健康，有不小心病史，肝、肾、消化道、代谢紊乱、神经系统疾病等。，并进行体检(如心电图、血压、心率、肝功能、肾功能、肺功能和血象等。)，而且应该没有异常。特殊药物还需要相应的其他指标，如降糖药应检查血糖水平。

(5)无过敏史和体位性低血压史。

(6)从两周前到试验期间不要服用任何其他药物。在试验期间，禁止吸烟、饮酒和含咖啡因的饮料。

(7)实验单位应与志愿受试者签署知情同意书。