质量标准——药品杂质分析指导原则

本附录是药品质量标准中化学合成或半合成有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，可供药品研究、生产、起草和修订质量标准时参考。

任何影响药物纯度的物质都称为杂质。药品质量标准中的杂质，是指按照规定的工艺生产的药品和经国家有关药品监督管理部门依法审批的原料，在生产过程或原料中带入的杂质，或经稳定性试验确认的在贮存过程中产生的降解产物。药品质量标准中的杂质不包括因改变生产工艺或原料而产生的新杂质，也不包括混入或污染的异物。药品企业改变生产工艺或者原料，因从中带入新的杂质而修改原质量标准的，应当依法报经有关药品监督管理部门批准。药品不得混入或沾染除药品或其成分以外的异物。对于假劣药品，必要时应根据具体情况采取非法定的分析方法进行检测。

1.药品质量标准中杂质的分类及其项目名称

根据化学类别和特性，杂质可分为有机杂质、无机杂质和有机挥发性杂质。杂质按其来源可分为相关物质(包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物)、其他杂质和外来物质。根据结构关系，杂质可分为其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。杂质按其毒性可分为毒性杂质和普通杂质。普通杂质是那些在存在量下没有显著不良生物效应的杂质，而有毒杂质是那些具有强烈不良生物效应的杂质。由于杂质的分类方法很多，药品质量标准中杂质检查项的名称应按照国家药典协会编写的国家药品标准工作手册的要求进行规范。例如，有机杂质的项目名称可以根据以下原则选择。

(1)当检查对象为某种物质时，以杂质的化学名作为项目名称，如磷酸可待因中的吗啡、氯贝特中的对氯酚、盐酸苯海索中的哌啶苯丙酮、盐酸林可霉素中的林可霉素B、胰蛋白酶中的糜蛋白酶。如果杂质化学名过长，没有通用缩写，请参考螺内酯项下的“巯基化合物”，肾上腺素中的“酮体”，盐酸地芬尼多中的“烯类化合物”等。，并选择适当的项目名称。在质量标准的起草说明中，应说明所定义杂质的结构式。

(2)如果检验对象不能定义为单一物质而只能定义为某一类物质，其项目名称可以是其他甾体、其他生物碱、其他氨基酸、还原糖、脂肪酸、芳香族一级胺、含氯化合物、残留有机溶剂或有关物质。

(3)对于未知杂质，只根据检测方法选择项目名称，如杂质吸附、易氧化、易碳化、不挥发、易挥发杂质。

2.质量标准中杂质检查项目的确定

新原料药和新制剂中的杂质应按国家新药申报要求进行研究，或参考ICH(人用药物注册技术要求国际协调会)文本Q3A(新原料药中的杂质)和Q3B(新制剂中的杂质)，对杂质和降解产物的安全性进行评价。新药研发部门应采用有效的分离分析方法，检测合成、纯化和贮存过程中的实际杂质和潜在杂质。对于表观含量大于等于0.1%的杂质，以及表观含量小于0.1%的具有强烈生物效应的杂质或毒性杂质，应表征或确认其结构。稳定性试验中的降解产物也应按上述要求进行研究。新药质量标准中的杂质检查项目应包括研究和稳定性检查中检出的以及批生产中出现的杂质和降解产物，并包括相应的限度。除降解产物和有毒杂质外，原料药中已控制的杂质，制剂中一般不再控制。以及原料药和药物制剂中的无机杂质，应根据生产工艺和起始原料确定检验项目，但对于有毒的无机杂质，应在质量标准中规定检验项目。

仿制药研究生产过程中，如发现杂质模式与原研制药品或现行法定质量标准不同，需要增加新的杂质检查项目的，应按上述方法进行研究，申报新的质量标准或修订原质量标准，并报相关药品监督管理部门批准。

抗生素的同分异构体和多组分共存一般不作为杂质检查项目，而是作为共存物质。必要时，应在质量标准中规定它们的比例，以确保用于生产的原料药与申报注册时的一致性。然而，当共存物质是有毒杂质时，这些物质不再被认为是共存物质。单一对映体药物，其他可能与其共存的对映体应作为杂质检查。对于外消旋药物，当其单一对映体药物有法定质量标准时，应在外消旋药物的质量标准中设置旋光检查项目。

对于挥发性杂质，应根据生产过程中使用的有机溶剂及其残留量确定检验项目。请参考本药典对有机挥发性杂质的要求，或参考ICH正文Q3C(残留溶剂指南)。对于残留有毒溶剂，应规定检验项目。

3.杂质检查和分析方法以及杂质限值

杂质分析方法应该是唯一的和灵敏的。杂质检查应尽可能使用现代分离分析方法。主要成分能与杂质和降解产物分离，检测限应满足限度检查的要求。对于需要定量检验的杂质，方法的定量限应符合相应的要求。

杂质分析方法的建立应按本药典的要求进行验证。研究中应采用几种不同的分离分析方法或不同的试验条件进行结果比较，选择较好的方法作为质量标准检验方法。杂质检查和分析方法的建立应考虑普遍适用性，所用仪器和试验材料应易于获得。对于特殊试验材料，应在质量标准中说明。在杂质分析的研究阶段，可将可能存在的杂质和强制降解产物单独或加入到主要成分中，制备供色谱分析用的试液，调整色谱条件，建立适用性要求，确保方法的专属和灵敏。

新药研究中的杂质和降解产物，或非新药中发现的新杂质和降解产物，应进行分离、纯化或合成，用于安全性和质量研究。对于不能获得的杂质和降解产物，R&D部门应在申报材料和质量标准起草说明中说明原因。

在用现代色谱技术分离和分析杂质的情况下，已知杂质和有毒杂质应通过杂质对照品来定位。如果无法获得对照品，可使用相对保留值进行定位。要用多波长检测器研究不同波长下杂质的检测，要得到已知杂质特别是有毒杂质在某一波长下对主要成分的相对响应因子。当已知杂质或有毒杂质对主成分的相对响应因子在0.9 ~ 1.1范围内时，可采用主成分自身对照法计算含量；当超过0.9 ~ 1.1的范围时，应按对照品的控制方法计算含量。经验证的相对响应系数也可用于校正后计算。未知杂质的定量可用主成分自参比法计算。质量标准中应明确规定杂质的定量计算方法。一般质量标准还应包括单个杂质限度和总杂质限度的规定。

用薄层色谱法分析杂质时，可用主成分的杂质对照品或梯度浓度溶液对杂质斑点进行半定量评价，质量标准中应规定杂质的数量和限度。

由于色谱杂质限量检查受色谱参数设定值的影响较大，相关操作注意事项应在起草说明中说明，必要时可在质量标准中规定。

制定杂质限量应考虑以下因素:杂质的毒理学研究结果和含有一定限量杂质的药物；给药途径；每日剂量；吸毒人群；杂质药理学可能的研究结果；API的来源；治疗周期；在保证安全有效的前提下，药品生产企业生产优质药品的成本和消费者对药品价格的承受能力。

药品质量标准应严格限制有毒杂质和有毒有机溶剂残留。残留有机溶剂的限量可参照本药典和ICH相关文本制定。