中药包合物研发前景广阔

近20年来，随着现代生物技术的应用和发展，环糊精已经产业化，其成本也大大降低。因此，关于β-环糊精的研究报道日益增多，β-环糊精在中药中的应用也越来越广泛。β -CD包合技术的研发已成为中药新剂型研究的热点。同时，在产业化过程中，中药β-CD包合物制剂也遇到了一些问题，应引起业界的重视。
▲包合技术赋予中医新的意义
。β-CD已被用于中药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、小袋、气雾剂、滴眼液、软膏剂、栓剂和注射剂等多种剂型，对改善中药的性质起到了积极的作用。增加药物溶解度的
β-CD结构特殊，其空孔由碳氢键和醚键组成，使疏水客体分子易于被包合；其外部是亲水性的，用β-CD包合难溶性药物，可以增加药物在水中的溶解度和制剂的溶出度。一般认为药物分子的溶解度越低，β-CD包合物的增溶作用越大。比如芦丁水溶性差，口服吸收少，影响其临床应用。用β-CD包合后，溶解度增加了约13倍，有利于药物在体内的吸收，提高了生物利用度。
液体药物粉末化β-CD挥发油粉末化技术利用β-CD与中药挥发油反应生成可释放的固体粉末，明显增加挥发油的稳定性，可制成各种剂型。缬草油用β-CD包合后，3个月内缬草油含油量下降不超过10%，解决了制粒难、挥发油易逸出等问题。
中药复方中，挥发油一般很难与复方中的其他药物混合制成固体制剂。中药挥发油的β-CD包合物既能防止挥发油影响疗效，又能将其制成粉末状固体，便于加工成其他剂型。
提高药物的稳定性。将易氧化、水解、挥发的药物制成β-CD包合物后，药物分子的不稳定部分被包合在β-CD的空孔中，从而切断了药物分子与周围环境的接触，保护了药物分子，有效地防止了氧化、水解和挥发，从而增加了稳定性。如少腹逐瘀胶囊由当归、蒲黄、茴香等组成。，其方中含有大量的挥发油。用β-CD包合后，药物的稳定性大大提高，有利于制剂。湖南中医药大学第二附属医院姜丽君研究了石菖蒲挥发油β-CD包合物的制备工艺，发现石菖蒲挥发油β-CD包合物的稳定性增加，有利于挥发油参与制剂生产。
减少药物刺激性和毒副作用。很多中药气味难闻，有的甚至有刺激性和毒副作用，影响了临床应用。海军总医院史等对引流熊胆β-环糊精包合物进行了研究。结果表明，采用包合技术后，可以掩盖熊胆的苦味，减少对胃肠道的刺激。雷公藤是一种有毒植物，但具有明显的抗炎和免疫抑制作用，在临床上应用广泛。β-CD包合后有效成分在体内释放，不仅降低了毒性，而且提高了疗效。
β-CD与中药挥发油包合后，包合物中药物的释放是可控的。将樟脑、薄荷脑、桉叶油和β-CD制成包合物，倒入沸水中，挥发性成分可均匀释放。匈牙利学者将吸入剂中的挥发油制成β-CD包合物，使其成为稳定不吸湿的微晶粉末，利于保存，质量稳定，便于包装运输。使用时，将其冲入沸水，挥发性药物被释放并吸入。
β-CD也可用于活性成分的分离和含量测定。例如，β-CD聚合物可以将苯丙氨酸从蛋白质水解物中分离出来，从而将芳香族氨基酸与非芳香族氨基酸分离。王宝器，Xi医科大学药学院等。基于β-CD与秦皮甲素和秦皮乙素形成包合物产生荧光增敏的原理，对其进行了微量和痕量检测。他们还用β-CD单分子胶囊荧光法测定了秦艽中龙胆苦苷的含量。
此外，CD可以提供高选择性体系，具有六体选择性，因此在色谱分析中对一些难以分离的异构体和旋光异构体的分离中可以发挥独特的作用。
▲许多问题仍待解决
包合技术在中药制剂研究中的应用越来越广泛。然而，由于β-CD本身的局限性以及包合所需的特定技术条件，该技术仍存在水溶性差、包合率和包合物收率低、工艺复杂等缺陷。，导致很多研究局限于实验室，工业化生产较少。针对这些问题，相关研究给出了一些可行的解决方案。
修饰β-CD的结构修饰β-CD的结构，主要是通过羟基的化学反应来提高其水溶性。由于β-CD在圆柱体两端有7个伯羟基和14个仲羟基，其分子间和分子内的氢键阻止了水分子的水合，降低了β-CD的水溶性。如果在β-CD分子中引入甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团，与羟基进行烷基化反应，β-CD分子中氢键的形成将被破坏，其理化性质尤其是水溶性将发生显著变化。
合理选择添加剂由于常用大量的CD来包合少量的药物，所以包合效率不高。因此，在药物β-CD包合物的形成过程中，常采用不同条件的添加剂来提高包合效率。不同的添加剂对包合物的形成有不同的影响:疏水性防腐剂分子可以从CD空孔中释放药物分子；微疏水分子，如乙醇和丙二醇，有减少内含物的趋势；羟丙基纤维素可以增强包合。因此，在实际应用中，应根据不同的药物口味和处方，通过正交设计或均匀设计选择最合适的添加剂。
对于合成挥发油或油性原料的包合，目前常用的饱和水溶液法更为方便。但包合两种药材的挥发油时，必须先提取挥发油再包合。工艺复杂，耗时长，易导致挥发油损失。相对而言，机械研磨法和液-液包封法有望成为工业化生产新型药物载体的有效途径。后者可以省去挥发油提取和再分散的过程，减少挥发油的损失，从而缩短整个过程所需的时间。此外，在包合介质中加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)等聚合物也可以提高包合率。
寻找安全的β-CD衍生物，中药制剂的刺激作用可能来自于药物固有的毒性，也可能来自于药物制剂中必须添加的辅料的毒性。通过形成包合化合物，可以改善药物或赋形剂的刺激作用。目前羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)已被USP接受为注射用辅料，β-CD也有望被接受。
国外研究结果表明，β-CD衍生物是改善药物剂型的非常有效的工具，具有广阔的发展前景。例如，甲哌喹是一种精神药物，可引起皮肤刺激。γ-CD和β-CD都能降低缩节胺的皮肤刺激性，而α-CD能增加其皮肤刺激性。γ-CD本身刺激性小，防止红细胞溶血最有效。
β-CD的分子间氢键是其水溶性和毒性较低的主要原因，因此新衍生物的开发应着眼于消除形成分子间氢键的基团。DM-β-CD的水溶性是母体的26倍，但不能降低肝毒性。G2-β-CD在大鼠血液中很容易代谢成水溶性很强的G1-β-CD，即使浓度很高也没有肝毒性。将结晶β-CD衍生为无定形的羟烷基醚或磺烷基醚β-CD，具有高水溶性，可消除全身毒性。口服β-CD由于分子大，亲脂性弱，很少从胃肠道吸收，主要从粪便排泄。因此，口服β-CD衍生物无毒，但如果口服> 16g，则可能引起软便和腹泻，可能与体内重要亲脂性物质的排泄增加或胃肠道对脂溶性毒物的增溶吸收有关。因此，寻找安全的β-CD衍生物的研究仍需深化。