中药制剂前工艺中的新技术应用

从中药炮制到第一阶段准备的所有过程都可以统称为预准备过程。预制备过程包括粉碎、提取、分离、纯化、浓缩和干燥等步骤。，对成品药的综合生产成本和产品质量影响很大。因此，在评价一项新药研究成果的潜在价值时，不仅要考察其疗效和剂型，还要对其制剂前工艺进行论证和分析。近年来，新技术在制剂技术中的应用研究逐渐深入，在降低生产成本、减少毒副作用、提高疗效、增加制剂稳定性等方面发挥了越来越重要的作用。本文综述了目前正在研究和应用的几种新技术。
一、超微粉碎技术
中药有效成分的溶出速率与药物粉碎的程度有关，与药物在体内的生物利用度有着密切的关系。对不同粉碎度的三七进行体外溶出度试验。结果表明，三七和三七总皂苷45分钟溶出量的顺序为微粉>细粉>粗粉>颗粒。为了提高中药的粉碎程度，近年来，超微粉碎技术在中药粉碎中的应用日益增多。利用超声波粉碎、超低温粉碎等现代超微加工技术，可将传统粉碎技术获得的原药材粉末中心粒径为150-200目(75微米以下)，提高到目前的中心粒径5-10微米以下。在此细度条件下，常见药材的细胞破壁率≥ 95%。这种新技术的采用，不仅适用于各种不同质地的药材，而且可以直接暴露其中的有效成分，使药物成分的溶出和作用得以加速和完成。
粉碎过程无局部过热，粉碎速度快，一定程度上保留了中药材中的生物活性物质和各种营养成分，提高了药效。对于一些特殊药材的粉碎，应根据其使用要点选择合适的方法。根据中药的不同来源和性质，粉碎可以采用单独粉碎、混合粉碎、干粉碎和湿粉碎。对于一些富含糖分和动力的药材，可以采用传统的粉碎方法，如混料。对于脂肪油较多的药材，可采用串油的方法；对于珍珠、朱砂等。，“水飞法”可采用；热塑性材料可以在低温下粉碎。
二。提取技术
随着科学技术的进步，在深入研究提取原理和工艺的基础上，发展了一些新的提取方法，如半仿生提取、超声波提取、超临界流体提取、旋流提取、加压逆流提取、酶提取、微波提取等，并不断应用于提高中药制剂的质量。
半仿生提取法:即从生物药剂学角度出发，将全伏药物研究方法与分子药物研究方法相结合，模拟药物口服后通过胃肠道转运的环境，为经消化道给药的中药制剂设计的提取新工艺。也就是说，先用一定pH值的酸水提取药粉，再用一定pH值的碱水提取。提取水的pH值等工艺参数可由一种或几种有效成分结合主要药理作用指标选择，并可采用比例分割法进行优化。以芍药苷和甘草次酸为指标，比较了芍甘止痛颗粒的半仿生提取法和传统水煎法的提取率，结果表明半仿生提取法优于传统水煎法。以小檗碱、黄芩苷和栀子苷为指标，考察了寒痛定泡腾冲的4种提取方法。结果表明，半仿生提取>半仿生提取醇沉>水提取>水提取醇沉。而半仿生提取法一般只适用于水溶性极性活性成分的提取。
超声波提取:是利用超声波增加物质分子的运动频率和速度，增加溶剂的渗透，提高药物的溶出速率和次数，缩短提取时间的一种提取方法。采用超声波提取法从大枣中提取黄芩苷，提高了黄芩苷的收率。超声波是一种高频机械波。频率为15 ~ 60 kHz的超声波常用于强化过程和引发化学反应。超声波场主要通过超声波空转换为系统提供能量，瞬间空转换可达到5000℃的高温和50兆帕的局部高压。超声波已被用于有机降解和天然产物有效成分的提取。超声波提取速度快，得率可能大大超过索氏提取。它已被许多中药分析过程选为样品处理方法。然而，超声波可能会在一定程度上破坏提取物。
超临界流体萃取(SFE):是利用超临界流体从液体或固体中提取中药材有效成分，然后进行分离的方法。常用的超临界CO2萃取法(SFE-CO2)。其优点是:压力范围为8-30兆帕，温度为35-80℃。通过调节压力和温度，可以改变超临界CO2的密度，从而改变其对物质的溶解度，选择性提取中药的某些成分，使提取分离一步完成。它可以在室温下从肉类中提取，适用于热敏性成分的提取。超临界流体既有气体的高扩散性，又有低粘度液体的良好溶解性，可以防止各种组分逸出和氧化，具有高效、快速的优点。超临界萃取过程通常在略高于萃取剂临界温度的温度下进行。在减压下分离产品非常简单和安全。中药中的挥发性成分或生理活性物质很少流失或破坏，无溶剂残留，产品质量高。超临界流体已广泛应用于香料和油脂的生产，其在药物提取中的应用也开始引起人们的关注，如银杏黄酮的提取。SFE二氧化碳技术也有一些局限性。一般来说，它更适合于低分子量亲脂性物质的提取。对于糖苷、多糖等极性大、分子量过高的物质，要加入夹带剂，在高压下进行，给工业化带来一定困难。【/br/】旋风提取法:采用PT-1组织搅拌器进行搅拌，搅拌速度为8000转/分钟，原料无需提前粉碎。提取水温分别为20℃和100℃，处理时间为20 ~ 30分钟。采用旋流法(8000转/分钟)提取金盏花。对提取物中黄酮、皂苷和有机酸的分析表明，旋流法的提取效率有所提高。
加压逆流提取法:该方法是将几个提取装置串联，溶剂与药材逆流通过，并保持一定接触时间的方法。该方法可使冬凌草提取液的浓度提高19倍，而溶剂和热能的单耗分别降低40%和57%。
酶法提取:中药制剂中的杂质有淀粉、果胶、蛋白质等。，可以选择相应的酶来分解去除。鉴于根中含有许多脂溶性、水不溶性或水不溶性成分，通过添加淀粉水解物和葡萄渣糖苷酶或转糖苷酶，可将脂溶性、水不溶性或水不溶性活性成分转化为水溶性糖苷。酶可以温和地分解植物组织，可以大大提高效率。在国内，上海中药厂用酶法成功制备了生脉饮口服液。
微波提取(MAE):微波是一种非电离电磁辐射。被辐照物质的极性分子在微波电磁场中迅速转向和取向，产生撕裂和相互摩擦，从而产生热量。同时可以保证能量的快速传递和充分利用。微波辅助萃取的研究表明，微波辐射诱导萃取技术具有选择性高、操作时间短、溶剂消耗少、有效成分收率高等特点，已应用于有机污染物、天然化合物和生物活性成分的提取。Pare等人申请了微波辅助提取材料中有机物的专利。采用微波透明介质作为冷却剂，将所提有机物快速冷却并转入主相，达到了提高萃取率和减少热损伤的目的。他们用这种技术从薄荷和洋葱中提取挥发油。微波可以在一定程度上降解某些化合物，但也有学者认为，由于提取时间短，其破坏作用甚至可能小于一般方法。微波萃取已应用于丹参酮、桔皮果胶和重楼皂苷的提取。
三。分离纯化技术
分离纯化技术包括根据粗提物的性质选择相应的分离方法和条件，得到药物提取物。去除无效有害成分，尽可能保留有效成分或部位。可采用多种纯化和精制方法，为不同类型的新药和剂型提供合格的原料或半成品，以及纯化后产品的含量指标和配方依据。近年来，出现了几种新的分离纯化方法，如絮凝沉淀法、超滤法、高速离心法、大孔树脂吸附法和分子蒸馏法。【/br/】絮凝沉淀法:是在悬浮的中药提取液或浓缩提取液中加入絮凝沉淀剂，通过吸附架桥和电中和作用与蛋白果胶相互作用，使其沉降，去除溶液中的粗颗粒，达到精制和提高成品质量的目的的新技术。絮凝剂的种类很多，如单宁、明胶、蛋清、101果汁澄清剂、ZTC澄清剂、壳聚糖等。采用单宁酸和明胶精制儿童消炎清热剂的水提物。成品具有良好的稳定性和澄明度，临床应用疗效优于原汤剂。加入蛋清絮凝剂使药酒中的胶体颗粒和大分子沉淀，可以减少药酒中沉淀物的产生，从而提高药酒的澄清度。采用101果汁澄清剂对玉屏风口服液进行澄清。与醇沉法相比，氨基酸、多糖和黄芪甲苷的总固体量，前者能更好地保留有效成分，降低生产成本和周期。将ZTC澄清剂用于八珍口服液的制备，并与醇沉法进行比较，结果表明其能更好地保留中草药的指标成分。
超滤是一种膜分离技术。根据体系中分子的大小和性质，通过膜的筛分作用，可以在分子水平上进行分离。它能分离、纯化、浓缩或脱盐分子量为1000 ~ 1000000道尔顿的物质。主要用于生产澄明度和成分纯度要求较高的注射剂，可用于过滤细菌、微粒和大分子杂质(。超滤是一种制备中药注射剂的简单工艺，具有提高中药注射剂澄明度、去除杂质和热原、保留更多有效成分和部分脱色的特点。超滤可用于制备刺五加注射液、丹参注射液和香丹注射液。
高速离心:是以离心机为主要设备，通过离心机的高速运转，使离心加速度超过重力加速度几百倍或几千倍，从而提高沉降速度，加速药液中杂质的沉淀和去除的方法。沉降离心机的特点是省时、省力、药液回收完全、有效成分含量高、澄清度高。它更适用于分离含有难以沉降和过滤的细小颗粒或絮凝物的悬浮液。以水醇法为对照，检测了高速离心法制备的清热解毒口服液中黄酮类化合物的含量。结果表明，高速离心法具有工艺流程短、成本低、有效成分损失少的优点，黄酮含量明显高于水醇法。
分子蒸馏:在分离过程中，物料处于相对低温的环境中，纯度高空，停留时间短，损失小。因此，分子蒸馏技术特别适用于沸点高、热敏性低的物料，尤其适用于分离活性成分对温度极其敏感的天然产物，如玫瑰油、藿香油、桉叶油、山苍子油等。
大孔树脂吸附法:是近年来发展起来的一种有机高分子吸附质，银杏黄酮含量大于26%。此外，大孔吸附树脂也可用于含量测定前样品的预分离。
在提取和提炼的过程中，可以采用两种以上的工艺来达到更好的效果。药液经ZTC澄清剂处理后，用大孔吸附树脂吸附洗脱，得到质量稳定的银杏叶提取物。其黄酮和内酯含量分别达到26%和6%。采用大孔树脂吸附结合超滤技术精制六味地黄丸。提取物的重量仅为原药材的46%，而保留了98%的丹皮酚和86%的马钱素。采用吸附澄清-高速离心-微滤工艺制备的菖蒲益智口服液能更好地去除杂质，选择性保留有效成分，其中人参皂苷Rg1和总多糖较醇沉工艺有所提高，工艺周期缩短，实现了中药口服液的连续非醇化生产。
四。浓缩干燥技术
浓缩干燥应根据物料的性质和影响浓缩干燥效果的因素，优化方法和条件，达到一定的相对密度或含水量。该工艺的合理性和可行性应以浓缩干燥收率和指标成分含量来评价。喷雾干燥:是利用流态化技术干燥液体物料的一种方法。因为瞬间干燥，所以特别适合热敏性材料。所得产品质量好，保持了原有的色泽和香味，易于溶解。通过喷雾干燥制备微胶囊的研究正在进行中。将芯材悬浮在衣料溶液中，然后用离心喷雾器喷入热气流中。得到的产品是通过用衣料包覆芯材制成的微胶囊。这种微胶囊粉末可以制成胶囊、糖浆或悬浮液，而不需要直接压片。
冷冻干燥:是将液体物料冷冻干燥成固体，然后利用水在低温减压条件下的升华性能，使物料在低温下脱水，达到干燥的方法。由于物料是在高纯度空和低温的条件下干燥的，所以非常适合干燥一些极其耐热的物品。王大林报道了一种新的喷雾空气冷冻干燥技术:使用冷空气体或氮气作为介质，使其快速流过冷冻物体以升华水。喷雾干燥法制备的产品颗粒小、干燥快、时间短、均匀、流动性好、速溶性好。近年来，糊状物料和粘性物料的干燥研究取得了很大进展。在此基础上发展了流化技术、喷射技术和惰性载体技术。旋转闪蒸干燥机、热喷射空气干燥机和惰性载体干燥机都适用于干燥热敏性物料和糊状物料。