都是“吐温80”惹的祸
去年,有“中药抗生素”之称的鱼腥草注射液因中药注射剂不良反应严重而被紧急叫停。2006年9月,国家美国食品药品监督管理局发布了《关于鱼腥草注射液等7种注射剂处理决定的通知》。近日,江西保利药业股份有限公司、广东博罗先锋药业集团有限公司、福建三爱药业股份有限公司进入首轮“解禁”名单,率先恢复鱼腥草注射液(2ml)肌肉注射液的生产和使用。12月4日,雅安三九药业有限公司鱼腥草注射液(2ml)肌肉注射也恢复。
那么,鱼腥草注射液到底为什么会出现不良反应呢?为什么不了了之?中药注射剂是否应该继续发展?
科研成果:著名的鱼腥草注射液
在日前召开的首届中国药物警戒研讨会上,专家透露吐温80是造成鱼腥草注射液不良反应的罪魁祸首。
长期从事药品质量和药品安全研究的国家药品审评中心、药品不良反应监测中心主任金说,国家药品不良反应中心在紧急叫停后的一年多时间里,召开了7次专家分析论证会,找出鱼腥草注射液药品不良反应的原因。首先,从ADR报告数据分析,大部分ADR发生在静脉注射;进一步分析表明,2006年,死亡人数逐渐大幅度上升。由于鱼腥草注射液中含有的鱼腥草油不溶于水,生产中需要加入一定的助溶剂吐温80。专家认为,可能的问题就在于此。通过对9家企业的19批次鱼腥草注射液进行分析,发现其所用的聚山梨酯80(吐温80)含量为0.07%-0.59%,相差8倍。“这说明一些企业在添加聚山梨酯80时存在一定的随意性。”金邵宏说道。
经实验室研究发现,国产和进口聚山梨酯80(吐温80)均可引起豚鼠和犬的阳性反应。无论从植物中提取的鲜鱼腥草油还是干鱼腥草油,只要加入1%的吐温80,就会立即发生阳性反应,而其他助溶剂则不会。而且,在不含植物成分、完全化学合成的新鱼腥草素钠中加入吐温80,在豚鼠身上也引起了阳性反应,而加入聚乙醇则没有。金说,“这进一步证明吐温80是鱼腥草临床不良反应的主要原因。”因此,他们建议生产企业从效益和风险两方面考虑是否使用聚山梨酯80作为助溶剂。鉴于医务人员难以预测聚山梨酯80的敏感性,为保证用药安全,经研究建议生产企业使用其他助溶剂生产鱼腥草静脉注射液。
这些建议得到了企业的认可,并促使企业改进药品生产工艺,提高药品质量,防止不良事件的再次发生。
李:中药注射剂是一种进步。
鱼腥草注射液不良反应的原因找到了。专家也承认,中药注射剂是中药开发的新剂型,有“先天不足”,有待进一步研究。
但也有人提出,中药的老祖宗没有注射,都是口服,国外如日本、韩国都没有中药注射。中药注射剂该不该取消?
作为国家药典委员会委员,中国中医研究院首席研究员、浙江大学药学院院长、中国工程院院士李并不认同。他指出,“中药注射剂是否应该存在?我个人认为,中药注射剂我们老祖宗没有用过,现在有了,应该说是一种进步。因为我们不能用古人没有的东西。古人没有飞机和汽车。我们现在不都有吗?这不是原因。”
李强调,中药注射剂是一个新问题,我们对此非常谨慎。从中药注射剂审批开始,我们就提出了两个原则。一是不鼓励发展中药注射剂;第二,不是一刀切禁止,而是根据需要。我们对中药注射剂有严格的限制和有条件的审批。不是全部拒绝使用,也不是全部开放。有严格的规定。
那么,什么样的情况一定要用中药注射剂呢?李说,我们确定的原则是:只有抢救危重病人的药物才能制成中药注射剂,常规药物不赞成制成中药注射剂;在其他情况下,一些药物通过消化道给药,消化道可能被破坏和无效,所以这种药物不得不通过消化道以外的途径给药。
针对鱼腥草注射液的不良反应,李院士谈了自己的看法。为什么2006年鱼腥草注射液报告死亡人数突然增加?第一,13亿人用这个药,太多了。据不准确统计,每年大约有2亿人使用这种药物,特别是在一些基层单位、农村和社区医院,因为它非常便宜,而且效果非常确切。那么,如果用的人多了,当然问题也就多了。报告中提到35人死亡,听起来很可怕,但如果从发病率来看,发病率很可能不到百万分之一。这个发生率相当低。然而,一些西药的不良反应发生率远高于百万分之一,甚至高于万分之一。相对而言,西药的不良反应和毒性远远超过中药。还有一个就是过去我们长期不重视中药的安全性,假阳性和假阴性的比例相当大。近年来,这方面得到了加强。我国药品不良反应中心成立后,网络建立起来了,报告的准确性提高了,漏报率降低了。相对来说,表面上看起来案件数量增加了,实际上反映的是真实情况。过去漏报的主要原因是漏报和误报,而不是过去发案率低,现在发案率高。
李说,经过分析,肌肉注射的最大剂量是2ml,而静脉注射是100ml。从收集的病例来看,不良反应和过敏反应多为静脉注射。所以根据我们目前的知识,应该先恢复肌肉注射。
李还表示,目前已有许多其他中药注射剂在静脉注射时出现不良反应的报道。有必要剪掉它们吗?还需要研究。“但是,我们坚决反对把中药和西药加到一个瓶子里输液。鱼腥草注射液导致的死亡案例,无一例外都是中西医结合!”李特别强调说。“还不清楚会发生什么化学变化,但直观的变化包括不溶性颗粒和沉淀物,以及pH值和药性的变化,这些都是导致死亡的主要原因。”
就在此稿完成之际,国家美国食品药品监督管理局发布了《中药和天然药物注射剂基本技术要求》,对中药注射剂的研究和注册提出了很高的要求。我们相信,随着我国科研人员和企业对中药注射剂研究的不断深入,质量标准的不断提高,检测方法的更加科学,中药注射剂将使我们的用药更加安全有效,同时也将为中药注射剂带来更快的发展。
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