创伤性脑损伤患者DOAC治疗的管理——“新型”口服抗凝剂真的更安全吗？

创伤性脑损伤患者的DOAC治疗——

“新型”口服抗凝药真的更安全吗？

研究背景

       近年来，新型口服抗凝药物(NOAC)，或称为直接口服抗凝药物(DOAC)，已逐渐取代其他抗血栓疗法(ATT)用于静脉血栓的防治。与维生素K拮抗剂(VKA)相比，DOAC的好处是为患者提供了更高的便利性，并降低了危及生命的出血风险。然而，在DOAC广泛使用十多年后，关于DOAC对创伤性脑损伤(TBI)结局的影响仍存在争议。

      使用VKA的TBI患者死亡率增加在多数文献中均有描述。大量研究表明，颅脑创伤后使用VKA患者的死亡率增加，但所有其他类型的ATT的证据相互矛盾。

       虽然由于患者的方便性和较低的出血风险考虑导致DOAC用量的增加，但由于实验室检测、逆转剂的可用性有限，以及缺乏创伤患者的结局数据，研究者们对此表示了担忧。有研究显示DOAC较VKA患者发生早期和迟发性颅内出血的风险更高，头部外伤后死亡率更高，而另一方面，也有研究显示DOAC的风险和死亡率较低。近年来，越来越多的研究描述了服用DOAC与VKA的患者颅内出血风险和死亡率的可比性。

       研究目的：本研究的目的是比较使用DOAC、维生素K拮抗剂、血小板抑制剂或预防性低分子肝素的颅脑创伤患者的初始CT扫描病理，发生迟发性颅内出血、手术干预、重症监护住院和死亡的发生率。

研究方法

作者回顾性分析了就诊的经过抗血栓治疗的钝性头部创伤患者的数据，受伤原因包括坠落、交通事故或头部直接撞击等造成的钝性打击。

       纳入标准为所有程度的钝性头部创伤伴或不伴神经系统症状。患者必须至少18岁，并接受初始计算机断层扫描(CT)和随后至少24小时的住院观察。发病时饮酒且年龄在18岁以下构成排除标准。

  研究中主要使用的DOAC分为达比加群 (Pradaxa®Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein，德国)、阿哌沙班(Eliquis®Pfizer Inc.，纽约，NY，美国)、依度沙班 (Lixiana®Daiichi Sankyo Co.，东京，日本)和利伐沙班 (Xarelto®Bayer Vital GmbH，勒沃库森，德国)。使用的VKA为苯丙香豆素®(Viatris Inc.， Canonsburg, PA, USA)、乙酰水杨酸(ASA，阿司匹林®Bayer Vital GmbH，勒沃库森，德国)和氯吡格雷(Plavix®赛诺菲，Bridgewater, MA, USA)。其他抗血栓治疗包括预防剂量的低分子肝素以及上述药物的联合治疗。

       最大的亚组是仅使用DOAC(无联合治疗)、仅使用VKA、抗血小板治疗(阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和氯吡格雷联合治疗)和仅使用ASA的患者。这些组被用于统计分析，而其他亚组由于规模太小而仅被描述性地提及。

      结果记录为初始CT可见病理改变、迟发性颅内出血(DIH)发生、手术干预、重症监护住院时间、住院时间和死亡。临床数据从当地医院信息系统中检索(患者数据、创伤机制、神经状态、影像学结果、实验室检查、结局)，并匿名记录在我们的数据库中。本研究符合当地伦理委员会的授权(1745/2018)。

       临床方案要求所有颅脑创伤和任何抗血栓治疗的患者至少进行24小时的初始CT和观察。在对照组中，VKA或氯吡格雷患者在住院观察24 - 48小时后，尽管初始CT为阴性，但仍进行额外的随访CT。在DOAC组的数据采集过程中不再使用该方案，后续复查CT的指征是基于观察期间出现神经症状时的个人临床决定

        在住院观察期间，除ASA外，或在发生血栓栓塞事件的高风险情况下，通常会选择撤销ATT。逆转药物仅用于选择的中度或重度TBI病例，由于研究数量少和回顾性设计，本研究未进行记录。

        对回顾性资料进行描述性统计分析。通过计算平均值、范围和标准偏差，比较DOAC组和其他抗血栓治疗组之间的度量变量。其他变量按频率进行比较。使用Fisher精确检验比较不同抗血栓治疗组的结局参数风险，并与Bonferroni矫正进行多项测试。p值设为α 0.05。

研究结果

       符合上述标准的头部创伤患者共1169例。其中，456例患者(39%)使用DOAC(简称DOAC组)，对照组713例患者(61%)在遭受创伤时使用维生素K拮抗剂(VKA)、抗血小板治疗或预防性剂量低分子肝素(LMWH)(表1)。

       两组在年龄、性别、损伤机制或格拉斯哥昏迷评分(GCS)上无显著差异。整个研究队列的平均年龄为82岁。其中647例(55.3%)为女性。平均GCS为15。根据头部创伤的缩写损伤量表(AIS)分类，1084例(92.7%)为轻度创伤性脑损伤(AIS 1)， 67例(5.7%)为中度创伤性脑损伤(AIS 2-3)， 17例(1.5%)为重度创伤性脑损伤(AIS≥4)。创伤机制为单纯跌倒(n = 1104;94.4%)、交通事故(n = 18;1.5%)，从高处坠落(n = 12;1.0%)和运动损伤(n = 11;0.9%)。24例患者的创伤机制未知。中重度脑外伤63例(75%)以单纯跌倒为损伤机制。在中度和重度TBI组中，只有2例ISS大于15的患者被归类为多发性创伤。共有736例(63.0%)有明显的头部创伤迹象(如血肿、擦伤或撕裂伤)。

表1 DOAC组和对照组的抗血栓治疗类型

       85例患者初次头颅CT可见病理改变(n = 85/1169;7.3%): DOAC组25例(n = 25/456;5.5%)，对照组60例(n = 60/713;8.4%)。单独DOAC与抗血小板治疗的CT结果发生差异有统计学意义(4.9比10.6%，p = 0.02)，单独DOAC与ASA的CT结果差异性有统计学意义(4.9比10.5%，p = 0.04)(表2)

  7例患者在住院观察时初次CT呈阴性后发生迟发性颅内出血(DIH)(n = 7/1169;0.6%)。各组间差异无统计学意义(p 0.05)。需要强调的是，VKA和氯吡格雷患者(抗血小板治疗组的一部分)在24~48 h后进行了常规对照CT，而所有其他患者仅在住院观察期间出现临床恶化时才进行了随访CT。在此次研究人群中没有DIH相关的死亡。DIH患者的详细情况见表3。伴有DIH和利伐沙班的患者首次CT表现为枕部骨折。DIH后行去骨减压术的患者在住院观察期间第二次跌倒并连续出血。

       所有亚组在颅脑损伤相关手术方面无统计学差异(p 0.05)，共12例患者进行了该手术(n = 12/1169;1.0%)。DOAC组需要3次手术(0.7%)，对照组需要9次手术(n = 9/1169;1.3%)(表2)。手术患者的详细情况见表4

表2 各亚组预后结果。为统计目的，各组包括单独使用DOAC而不使用其他ATT联合治疗，单独使用VKA而不使用联合治疗，所有类型的抗血小板治疗包括双联治疗和单独使用ASA

表3 迟发性颅内出血患者的详细资料，包括表现为无意识或失忆，就诊时GCS评分，可见的头部创伤，如伤口或血肿，住院观察时的神经系统症状，以及因DIH而进行的手术

表4 颅脑外伤相关手术患者的详细情况，包括就诊时意识不清或失忆、就诊时GCS、可见颅脑外伤如伤口或血肿、出血类型、颅脑损伤手术类型

      共有16例患者需要入住重症监护病房(n = 16/1169;1.4%)。

DOAC组6例患者需要ICU治疗(n = 6/456;1.3%)，对照组为10例(n = 10/713;1.4%)。各亚组的详细结果见表2，但两组间差异无统计学意义(p 0.05)。

       存活患者DOAC组平均住院时间3.7天，对照组平均住院时间4天，差异无统计学意义(p 0.05)。

     在所有使用ATT治疗创伤患者中，总死亡率为1.5%(18/1169)。DOAC组中有4例(0.9%)中度或重度TBI患者死亡，对照组为6例(0.8%)。表2所示的详细数据在不同抗血栓治疗之间的TBI死亡率没有统计学上的显著差异(p 0.05)。

讨论

      在本研究中，DOAC组和VKA组患者在颅内出血发生率或其他参数(如手术干预、ICU入院、住院时间或tbi相关死亡)方面没有显著差异。由于众所周知头部创伤患者和VKA治疗的死亡率增加，我们得出结论，对于头部创伤患者，使用DOAC并不比VKA更安全，但简单摔倒后严重或严重疗程的总体数量仍然较低。

       与VKA相比，DOAC治疗的非创伤相关并发症较低，但抗血栓疗效相当。对于DOAC的使用和一般的创伤，Maung等人表明，在他们的亚组中，VKA组的TBI发生率与DOAC组相似，但具有更高的总死亡率。

       关于TBI的研究多次显示，DOAC患者的死亡率或低或高于VKA患者，但近年来一些已发表的研究支持我们关于这些患者具有可比风险的结论。

        令人惊讶的是，抗血小板治疗对头部创伤后死亡率的影响仍存在争议。从2019年开始的研究显示，使用ASA的患者迟发性颅内出血的发生率较低，在所有入院的钝性头部创伤患者中占0.5%，且CT最初为阴性。McMillian和Van den Brand等人与作者的结果相似，患者使用抗血小板治疗后颅内出血的发生率较高，但仍缺乏其他大规模研究显示抗血小板对这些患者结局的影响。Mathieu等人最近的系统综述和荟萃分析显示，采用双重抗血小板治疗的患者发生脑出血进展和神经外科干预几率增加，但仅使用ASA则没有。

       因此，本研究的另一个重要发现是，单独DOAC与抗血小板治疗之间的CT病理发生有统计学意义的差异(4.9 vs. 10.6%， p= 0.02)，以及单独DOAC与ASA之间的差异(4.9 vs. 10.5%， p= 0.04)。这可能表明在头部创伤病例中使用DOAC比抗血小板治疗更安全。

       尽管人们普遍认为头部创伤合并ATT的患者应常规进行CT成像，一些研究小组建议这些患者短期住院，但是否需要对CT阴性的神经系统完整的患者进行住院观察仍存在争议。

       经济有效的策略正在流行，然而，研究表明，增加CT扫描与更高的住院率相关，特别是在65岁以上的患者中。由于医生在急诊科越来越多地面对老年患者，在许多国家，轻微的头部创伤已成为住院的主要原因。需要认识到，住院观察痴呆症患者可能与并发症有关，如药物不良事件、住院摔倒和谵妄。在一项回顾性多中心分析中，Verschoof等报道905例抗凝患者在24小时内没有一例出现迟发性颅内出血，因此，作者得出结论:“常规住院似乎没有必要”。

      住院观察的好处缺乏证据，如果不良事件超过潜在的好处，应进行研究，因为这可能会影响目前的做法。奥地利跨学科共识声明建议采用ASA单药治疗的CT扫描阴性、GCS 15的患者出院，但建议对所有其他ATT进行住院观察。考虑到目前的研究结果，应讨论GCS 15的CT阴性患者，独立于任何ATT，是否可能因DIH数量较少而出院。

       本研究的主要优势在于轻度TBI患者数量众多。然而，局限性在于回顾性设计，以及2017年收集DOAC患者和2013年收集其他ATT患者时的临床方案不同，当时VKA和氯吡格雷患者在住院观察期间进行了常规随访CT。由于这一事实，低且无显著差异的DIH数字可能偏向于DOAC组中略低的比率。

       由于严重TBI病例较少，作者无法对出血进展和神经系统预后做出有效的结论。缺乏临床结果参数，如GOSE，是另一个缺点。

       目前作者正在计划一项更大病例数的后续研究，以比较不同DOAC类型的结果，特别是“沙班”(阿哌沙班、爱多沙班、利伐沙班)和达比加群的结果，以及使用本研究人群在调查时未使用的DOAC逆转剂后严重TBI的结局数据。

结论

       本研究数据表明，与VKA患者相比，DOAC患者的病理CT表现、迟发性颅内出血、手术干预和钝性头部创伤后死亡的风险相当，但与血小板抑制剂患者相比，病理CT表现的风险较低。由于大量研究已经发表了患者使用VKA后死亡率的增加，在该研究种，头部创伤和DOAC患者也应同样谨慎。此外，在本研究中，抗血小板治疗的头部创伤患者颅内出血的风险相对较高，这要求对头部创伤和抗血小板治疗的患者要谨慎。作者建议对所有接受抗血栓治疗的头部创伤患者进行常规CT检查，但对轻度TBI患者进行住院观察的作用仍存在争议。

陈未

复旦大学附属华山医院NICU

住院医师

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