2020年日本成人哮喘用药指南

1.1   哮喘的定义和病理生理学

支气管哮喘（以下简称哮喘）的特征是慢性气道炎症，临床表现为可变气道狭窄（喘息和呼吸困难）和咳嗽。

气道狭窄是可逆的，源于气道炎症和高反应性。哮喘的病理学分析显示慢性气道炎症伴有促炎细胞（如嗜酸性粒细胞）的浸润和气道上皮细胞的脱离。

 虽然许多患者是特应性，即他们针对环境变应原的免疫球蛋白 E （IgE） 抗体呈阳性，嗜酸性粒细胞、Th2 细胞、2 型先天淋巴细胞 （ILC2）、CD8 的浸润即使在没有变应原特异性 IgE 抗体的患者中也存在 T 细胞、B 细胞和树突状细胞。

哮喘的病因是多因素的，其临床表现因患者而异。一些哮喘患者表现出主要累及中性粒细胞的气道炎症。长期哮喘诱发气道重塑，导致基底膜下上皮下纤维化、平滑肌肥大和杯状细胞增生。这导致顽固性哮喘，其特征是不可逆的气流受限和持续的气道高反应性。

1.2.  哮喘管理和治疗的目的

哮喘管理和治疗的目的是控制症状和预防未来风险（表1）。

1.

 调节气道炎症。

2.

 为了维持正常的呼吸功能：

呼气峰流量 （PEF），预测值的 ≥80%

PEF 变化， 10%

3.

避免未来风险

1.

防止呼吸功能下降。

2.

预防哮喘死亡。

3.

防止治疗剂引起的不良反应。

因此，通过消除气道炎症的诱导剂和采用药物治疗来缓解气道炎症并完全扩张收缩的气道非常重要。通过这种方式，呼吸功能可以正常化，以提高患者的生活质量（QoL），实现正常和健康的生活。

1.3 临床表现

哮喘患者的临床表现差异很大;因此，哮喘通常被认为是一种综合征，并分为几种表型。

遗传学和分子生物学的最新进展导致了内型的发病分类。在全球评估中广泛观察到嗜酸性粒细胞和 2 型细胞因子是成人发病哮喘的主要亚群，在重度哮喘的治疗中应考虑。

* 哮喘的诊断：主要特征。

1. 阵发性呼吸困难、喘息、胸闷和咳嗽复发。

2. 可逆气流限制。

3. 气道高反应性。

4. 气道炎症。

5. 遗传性过敏症。

6. 鉴别诊断。

1. 上气道疾病：喉炎、会厌炎和声带功能障碍。

2. 近端呼吸道疾病：气管内肿瘤和异物吸入、气管软化症、支气管内结核、结节病和复发性多软骨炎。

3. 支气管至细支气管区域的疾病：COPD、弥漫性泛细支气管炎、肺纤维化和过敏性肺炎。

4. 心血管疾病：充血性心力衰竭和肺血栓栓塞。

5. 药物：血管紧张素转换酶抑制剂诱发的咳嗽。

6. 其他原因：自发性气胸、迷走神经刺激、过度通气综合征、心因性咳嗽。

1.4.1.  典型的哮喘症状

典型的哮喘症状包括阵发性呼吸困难、喘息和咳嗽的复发。病毒感染、运动、过敏原暴露、气候变化、冷空气或吸烟可能诱发急性加重。哮喘症状通常随季节甚至一天中的时间而变化;它们可能发生在晚上或清晨。

1.4.2. 可逆气流限制发作期间的喘息和呼吸困难是由可逆性气道狭窄引起的，气道狭窄在整个气道中弥漫性发生，范围从轻度到重度不等。1 s内峰值呼气流量（PEF）和用力呼气量（FEV1）在每位患者的加重和受控时期之间通常存在显着差异（表 4）。当FEV时，可逆气流限制被认为是显着的1β后增加≥12%和≥200毫升的绝对体积2-吸入激动剂或存在 PEF 昼夜变化 ≥20%。长期哮喘通常表现为稳定的低 PEF 和 FEV1，不会因气道重塑而产生明显波动。

1.4.3. 气道高反应性

微弱的刺激，即使是那些健康的人也没有反应，也会导致气道收缩。

评估FEV变化的标准定量方法1建议由日本反应学会推荐或使用监测呼吸系统阻抗的Astograph的方法。

然而，这两种方法都涉及诱导气道狭窄的负荷测试，呼吸功能严重下降的患者不应使用它们进行测试。

1.4.4. 气道炎症

痰液分析检测到的嗜酸性粒细胞和克里奥拉小体百分比增加表明过敏性气道炎症。7 痰液嗜酸性粒细胞百分比为 ≥3% 被视为显著升高。血嗜酸性粒细胞增多是有用的，但其敏感性和特异性低于痰液嗜酸性粒细胞增多。呼出一氧化氮（FeNO）分数与嗜酸性粒细胞气道炎症有关，在国内研究中，其在正常志愿者中的上限为37 ppb（表4）。8,9

1.4.5.  特应性

针对各种环境变应原的总 IgE 和/或特异性 IgE 抗体浓度升高提示特应性状态。过敏性疾病病史或家族史提示特应性。 当即刻皮肤反应或特异性 IgE 对空气中吸入剂变应原呈阳性时，应考虑特应性哮喘。

1.4.6. 鉴别诊断

鉴别诊断包括心力衰竭、支气管结核和 COPD。应做出全面诊断，尤其是吸烟者和老年人。当患者同时表现出哮喘和 COPD 的特征时，应考虑哮喘 COPD 重叠 （ACO）。

1.5.  哮喘严重程度和哮喘加重的分类

评估哮喘的严重程度在管理和逐步药物治疗中很重要。未经治疗的哮喘根据严重程度分为四类（表5）。这些类别分别对应于治疗步骤1至4的建议（表6）。对于接受治疗的患者，症状和目前的治疗步骤决定了严重程度（表7）。加重严重程度的分类见表8。

5根据治疗前的临床表现对哮喘严重程度进行分类（成人）。

治疗步凑

根据目前的治疗方法（成人）对哮喘严重程度进行分类。

哮喘症状和加重严重程度的分类（成人）。

1.6.  哮喘诊断和管理的标志物和线索

肺活量测定、PEF、哮喘控制问卷（ACQ）、哮喘控制试验（ACT）、痰液嗜酸性粒细胞、气道高反应性、FeNO和血嗜酸性粒细胞对哮喘的诊断和治疗很重要（表 4）。

1.7.  顽固性哮喘

顽固性哮喘是最严重和最持久的哮喘类型，无论是否通过施用步骤4治疗得到良好控制，其中涉及高剂量吸入性皮质类固醇（ICS），长效β2-激动剂 （LABA）、长效毒蕈碱拮抗剂 （LAMA）、白三烯受体拮抗剂 （LTRA）、缓释茶碱 （SRT）、抗 IgE、抗 IL-5、抗 IL-5Rα 或抗 IL-4Rα 抗体、口服皮质类固醇和支气管热成形术 （BT）（表 6、表 7）).顽固性哮喘通常被称为严重哮喘。

对于需要持续口服皮质类固醇的患者，应考虑其他基础疾病，例如阿司匹林加重的呼吸系统疾病（AERD;也称为阿司匹林不耐受性哮喘和阿司匹林诱发的哮喘）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA;也称为 Churg−Strauss 综合征）和其他系统性血‍管炎综合征，以及变应性支气管肺真菌病 （ABPM）。

2.  哮喘的流行病学2.1.  哮喘患病率随时间的变化

自1960年代以来，日本儿童哮喘的平均患病率从1%增加到10%或更高，成人从6%-10%上升到6%-10%。1982年至2002年间，儿童哮喘患病率增加了2倍，这是由在具有相同背景的受试者中使用相同的方案的医生进行的一项调查（表9）。

10,111985年、1999年和2006年对静冈县藤枝市市民进行的调查显示，成人哮喘的患病率每十年增加1.5倍。然而，对日本西部儿童的最新研究表明，哮喘的患病率有所下降（表9）。12

哮喘患病率。

2.2.  哮喘患病率的区域差异

日本各地进行了一项关于儿童哮喘和过敏的国际研究调查，以评估特定时间点哮喘的患病率。

国际儿童哮喘和过敏研究指导委员会报告了哮喘患病率的明显区域差异：印度尼西亚为3.5%，哥斯达黎加为6至7岁受试者为34.8%，阿尔巴尼亚为3.0%，马恩岛为13至14岁受试者为32.3%。1994年和2003年评估的日本哮喘患病率（福冈市，13%）略低于欧洲和美国。

发达国家的哮喘患病率普遍高于发展中国家;在温暖气候地区也比寒冷地区更高。

2.3.  男女比例

在全球范围内，青春期前哮喘在男性中比女性更常见;青春期后，女性的患病率更高（图1）。根据2003年进行的一项调查，婴儿期（0-5岁）的男女比例为1.4，成年期（18岁及以上）为0.8。

2.4.  患者人数

根据日本厚生劳动省2014年的统计信息，根据2014年10月的调查，继续到医院就诊的哮喘患者人数为1，177，000人（男性515，000人，女性662，000人）。

2014年每10万人哮喘就诊率为103人，略低于2000年（表10）。该比率可能会随着哮喘治疗的改善而改变，这将降低哮喘患者的就诊频率。

日本的哮喘医疗率。

2.5.  哮喘死亡

根据日本厚生劳动省的人口统计，近年来死于哮喘的患者人数有所减少。 

13;1980年代和1990年代初约为6，000人，2016年为1，454人。2018年，每10万人的哮喘死亡率为男性1.0，女性1.6;自2006年以来，女性的死亡率一直高于男性，这可能是因为老年人口的比例正在增加，尤其是女性（图2，图3）。

早年死于哮喘的患者数量明显减少;大约90%的哮喘死亡发生在65岁或以上的成年人中（图4）。5-34岁人群的哮喘死亡率通常用于国家之间的比较，因为这个年龄段的哮喘诊断是可靠的，并且该比率受平均寿命变化的影响最小。日本的比率非常低;自2012年以来，男性为0.1，女性为0.0。这些比率是全球最低的。

日本哮喘死亡率（1950-2018）。

日本因哮喘而死亡的人数（1950-2018）。

日本因哮喘而死亡的人数按年龄分层（2018年）。

3.1.  目标

哮喘的充分管理基于患者教育和医患合作。可以教育患者什么是哮喘，持续长期管理以控制哮喘，并及时认识和自我管理哮喘加重的迹象。

3.2.  主题

患者及其家人、邻居和老年人护理人员应接受充分教育。

3.3.  内容

需要对患者进行诊断、发病机制、危险因素、长期治疗和哮喘加重管理方面的教育。患者教育的结果包括哮喘控制和患者行为的改善（表11）。

如果患者理解不足，应重复教育。14 当使用跨学科方法时，患者教育是有效的;各种工具，如吸入指导和评估表，将有助于医生和医务人员的满意合作。

在日本，有关哮喘和相关教育活动的信息由各种协会提供;它们包括日本反应学会、日本儿科过敏和临床免疫学会、日本过敏基金会、独立行政机构、日本环境恢复和保护机构以及日本厚生劳动省。

3.4.  质量平衡

生活质量评估对于良好的哮喘管理很重要。QoL不能用生理测量代替，因为这些测试给出的结果不相同。

经常使用哮喘特异性QoL评估测试，其中包括哮喘生活质量问卷（AQLQ）和哮喘健康问卷-33，日本。AQLQ广泛用于流行病学调查和新药临床疗效评价。

哮喘健康问卷-33由日本反应学会编制，可重复，可靠且可用于评估哮喘症状，情绪，危险因素，日常和社会活动的限制，财务影响和面部规模。

4.  哮喘药物4.1.  成人哮喘长期管理的哮喘药物计划4.1.1.  代理

哮喘药物可分为两种类型;长期控制剂用于长期管理（控制剂），缓解剂用于短期治疗哮喘症状（缓解剂）。

控制者被定义为“旨在实现良好控制的常规使用药物”，缓解者被定义为“旨在治疗哮喘恶化的救援使用药物”。了解每种药物对适当治疗的作用很重要（表12）

1.

皮质 类固醇

1. 二丙酸倍氯米松

2. 

丙酸氟替卡松

3. 

布地奈德

4. 

环索奈德

5. 糠酸莫米松

6. 

糠酸氟替卡松

9. 吸入性皮质类固醇

10. 口服皮质类固醇

2.

长效β2激动剂

     6. 吸入剂

         沙美特罗新萘酸酯

7. 

补丁

     妥布特罗

8. 口服药物

1. 

盐酸丙卡特罗

2. 

盐酸克伦特罗

3. 

富马酸福莫特罗

4. 

盐酸妥布特罗

5. 

盐酸马布特罗

3.

皮质类固醇/长效β联合吸入器2激动剂

a)

丙酸氟替卡松/沙美特罗新萘酸的组合吸入器

b)

布地奈德/富马酸福莫特罗联合吸入器

c)

丙酸氟替卡松/富马酸福莫特罗的组合吸入器

d)

糠酸氟替卡松/三芬酸维兰特罗联合吸入器

4.

白三烯受体拮抗剂

a)

普仑司特水合物

b)

孟鲁司特钠

5.

茶碱缓释制剂

6.

长效毒蕈碱受体拮抗剂

噻托溴铵水合物

7.

生物制剂

度普利尤单抗

贝那珠单抗

美泊利单抗

奥马珠单抗

a)

抗免疫球蛋白酶抗体

b)

抗IL-5抗体

c)

抗IL-5受体α链抗体

d)

抗IL-4受体α链抗体

8.

白三烯受体拮抗剂以外的抗过敏药

i)

血栓素-A2合成抑制剂 - 盐酸奥扎格雷

二）

血栓素-A2受体拮抗剂 - 塞曲司特

i)

富马酸酮替芬

二）

盐酸氮卓斯汀

三）

奥沙米特

四）

美喹嗪

v)

盐酸依匹斯汀

i)

色甘酸钠

二）

曲尼司特

三）

阿姆雷克诺克斯

四）

瑞匹司特

v)

伊布地司特，

六）

塔扎诺司特

七）

吡罗司特钾

a)

调解员反释放剂

b)

组胺H1受体拮抗剂

c)

血栓素抑制剂

d)

Th2细胞因子抑制剂甲苯磺酸舒普司特

9.

其他药物和疗法

a)

中药

b)

特异性免疫治疗

c)

非特异性免疫治疗

皮质类固醇是目前哮喘治疗中最重要和最有效的抗炎药。

主要作用机制包括

（i）抑制炎症细胞浸润到肺和气道以及抑制炎症细胞的迁移和活化;

（二）降低血管通透性;

（三）抑制气道分泌;

（iv）抑制气道高反应性;

（v）抑制细胞因子的产生;

（六） 促进β的效果2-激动剂;

（vii）抑制人肥大细胞以外的细胞中的花生四烯酸代谢以及白三烯和前列腺素的产生。

目前，有四种形式的类固醇可用：静脉注射、肌肉注射、口服和吸入。用于哮喘长期管理的类固醇通常是ICS，因为它们具有较低的副作用风险。

当 ICS 和 ICS 加其他哮喘药物（如支气管扩张剂）无法控制哮喘或出现并发症时，应使用口服皮质类固醇。

曲安奈德水悬浮液不应肌内注射，因为它有不良反应。

据报道，ICSs可

（i）改善哮喘症状;

（ii） 改善生活质量和呼吸功能15;

（三）缓解气道高反应性16;

（四）抑制气道炎症17;

（v） 减少急性加重的频率和严重程度18;

（vi） 长期减少ICS的维持剂量19;（vii） 减少与哮喘有关的医疗费用20;

（八）抑制气道重塑21;

（九）降低哮喘死亡率。22一旦出现哮喘症状，早期给予ICS（早期干预）将减少急性加重的频率。23 然而，哮喘不能通过ICS治疗治愈。如果停止治疗，哮喘症状将无法控制。

此外，ICS使用期间的依从性差会导致急诊室就诊和哮喘恶化导致的住院频率增加。口服皮质类固醇用作长期管理药物，以补充 ICS、补充肾上腺皮质功能，并在治疗的第 4 步降低全身炎症细胞和炎症物质的水平。

如表13所示，2020年在日本上市的ICS包括丙酸氟替卡松（FP）、布地奈德（BUD）、二丙酸倍氯米松、环索奈德、糠酸莫米松（MF）和糠酸氟替卡松（FF）。

FP、BUD、MF 和 FF 也可作为干粉吸入器 （DPI） 提供，而 FP、二丙酸倍氯米松和环索奈德可作为加压计量吸入器 （pMDI），使用氢氟烷烃作为推进剂。此外，FF酯/LABA（维兰特罗）的作用持续24小时，也可以使用单一FF药剂。

已经引入了使用雾化器吸入的BUD吸入悬浮液，并且建议将喷射雾化器（而不是超声雾化器）用于BUD吸入混悬液。

一般来说，成人使用剂量为0.5mg每日两次或1mg每日一次（最大2mg /天）的BUD吸入混悬液。ICS 根据严重程度增加剂量。ICS的剂量分为高剂量（健康保险承保的最高剂量），中剂量（高剂量的一半）和低剂量（中等剂量的一半）（表14）。

通过增加ICS剂量可以缓解严重的急性加重。另一方面，如果剂量超过高剂量，则无法实现与剂量成比例的进一步效果，并且不良反应的风险增加。24因此，在控制哮喘时，建议添加除 ICS 以外的一种或多种药物，而不是简单地增加 ICS 的剂量。吸烟不仅会减少ICS的影响25它还损害哮喘患者的呼吸功能。

虽然 ICS 的全身不良反应比其他类固醇制剂少，但局部不良反应（如口咽念珠菌病和声音嘶哑）有时会成为问题。

吸入后，漱口或喝水是必不可少的。虽然常规剂量对肾上腺的抑制作用通常是可以接受的，26,27 当使用高剂量时，需要仔细监测肾上腺功能。BUD-DPI甚至可以在怀孕早期使用，尚未报道导致先天性畸形或对怀孕过程有任何影响。

美国食品和药物管理局（FDA）已将BUD-DPI在孕妇中的安全性认证为B类。没有证据表明在哮喘患者中使用 ICS 会增加呼吸道感染（包括结核病）的风险，并且活动性结核病患者不禁忌使用 ICS。

待续......

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