基因编辑 iPS 细胞如何产生通用的癌症免疫治疗产品

癌症免疫疗法因其对某些癌症的惊人疗效而成为再生医学领域发展的重点。

然而，目前的临床疗法主要使用患者自身的细胞，限制了能够获得这种疗法的患者数量。

日本CiRA研究所的教授 Shin Kaneko （山中伸弥）正在开发 iPS 细胞技术，使所有患者都能获得癌症免疫疗法。

在一项新研究中，他的研究团队报告了基因编辑 iPS 细胞如何导致不依赖于患者细胞的通用癌症免疫疗法。

细胞分裂过程中的癌细胞。图片来源：美国国立卫生研究院

癌症免疫疗法描述了一系列利用患者自身免疫系统对抗癌症的疗法。在过继性细胞疗法中，在肿瘤中发现的免疫细胞被去除、加工以增强其抗癌效力，然后返回患者体内，例如Car-T细胞疗法。

“过继细胞疗法令人兴奋。然而，处理过程需要较长的时间，在此期间患者的病情会恶化。另外，根据患者的情况，有时无法使用细胞，”Kaneko 解释说。

Kaneko 关注的细胞是 T 细胞，它具有最强的抗癌反应。来自第三方捐助者的 T 细胞是一种选择，但它们也有自身的风险。

“用于癌症免疫治疗的理想 T 细胞产品不仅需要对癌症有效，”Kaneko 继续说道，“它还需要避免宿主的免疫系统和移植物抗宿主病。”

移植物抗宿主病和宿主抗移植物反应是器官移植和细胞疗法需要患者供体匹配的原因。尽管移植到患者体内的移植物的初衷是好的，但如果没有进行匹配，那么供体的免疫细胞或患者的免疫系统就会引发剧烈反应，这可能比疾病本身更危险。

免疫细胞通过其受体对外来细胞表达的蛋白质作出反应。这些蛋白质中最重要的是人类白细胞抗原 (HLA)，但还有其他蛋白质。

“为了使移植物存活，需要抑制三种类型的免疫细胞。CD8 T 细胞引起最强烈和最危险的反应，但还必须考虑 CD4 T 细胞和 NK 细胞，”Kaneko 说。

不同的细胞类型使匹配变得复杂，这就是为什么患者自己的细胞被用于过继性细胞免疫疗法，即使它们已因患者的状况而受损。

几个小组探索了基因编辑，以从移植的 T 细胞中消除 HLA 和其他免疫激活蛋白。然而，正如该研究的第一作者 Bo Wang 博士所解释的那样，这种解决方案可能会损害 T 细胞。

“健康的 T 细胞在接触癌细胞时会扩张。然而，多轮基因编辑会削弱这种扩张能力。这也会导致 T 细胞耗尽，”他说。

衰竭是癌症中的一个常见问题，表明 T 细胞可以靶向癌症但不能杀死它。

iPS 细胞可以为这些问题提供解决方案。iPS 细胞具有无限的扩展潜力，可以分化成任何细胞类型，包括用于过继细胞免疫疗法的 T 细胞。重要的是，它们的扩张和分化潜能都不受多轮基因编辑的影响。

因此，研究人员探索了要编辑哪些基因，为 CD8 T 细胞选择 B2M，为 CD4 T 细胞选择 CITTA，为 NK 细胞选择特定类型的 HLA (HLA-E)。以前已知所有这些基因都可以调节相应免疫细胞的激活。此外，他们还敲除 PVR 基因，进一步降低了 NK 活性。然后将经过编辑的 iPS 细胞分化为 T 细胞（iPS-T 细胞），发现这些细胞在不刺激免疫细胞的情况下具有良好的抗癌作用。

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法是最有效的癌症免疫疗法。CAR是一种合成受体，可以大大增强T细胞发现和杀死癌细胞的能力。目前临床上的 CAR 治疗使用患者自身的 T 细胞，其具有与上述相同的缺点。Kaneko 实验室一直在将 CAR 技术整合到他们的 iPS-T 细胞中，并证实基因编辑不会影响 CAR 的有效性。

因此，科学家们将 CAR 添加到 iPS-T 细胞中，并将这些细胞注射到患有白血病的小鼠体内。CAR iPS-T 细胞也进行了基因编辑以逃避免疫系统，显示出比那些没有的细胞更强的抗癌作用。

“我们的实验发现，人源化小鼠中的 CD4 和 CD8 T 细胞受到野生型 CAR iPS-T 细胞的刺激。如果我们首先编辑基因，情况就不是这样了，”Wang 说。

经过编辑的 iPS 细胞作为 T 细胞的通用来源显示出巨大的潜力，可用于任何癌症患者。

“我们的目标是开发一种通用的免疫疗法产品。将我们的 iPS 细胞与 CAR 技术相结合将使我们能够在未来准备现成的免疫疗法，”Kaneko 说。

参考文献：Bo Wang et al. Generation of hypoimmunogenic T cells from genetically engineered allogeneic human induced pluripotent stem cells, Nature Biomedical Engineering (2021).