admin 百科大全 2023-03-14 12:34:17 新乡医学院高庆贺课题组Organic Letters：基于烷基叔胺的[4 + 2]环加成反应构建β,γ-邻位非取代喹啉的研究 【原】新乡医学院高庆贺课题组Organic Letters：基于烷基叔胺的[4 + 2]环加成反应构建β,γ-邻位非取代喹啉的研究 CBG资讯公众号 导语三乙胺是一种在室温下为液态的最简单的均三取代叔胺，在有机合成中广泛用作溶剂和碱。近年来，随着过渡金属催化C-N单键活化的发展，其参与有机反应的研究开始受到人们的关注。目前大多数研究局限于其提供氮源片段参与的偶联反应，而其提供碳源片段参与反应的研究较少。尤其是三乙胺提供碳源片段参与环加成反应尚鲜有报道，可能是由于没有与之匹配的环加成受体以及足量的瞬态烯胺中间体。近日，新乡医学院高庆贺课题组报道了三乙胺作为亚乙烯基供体，通过与芳基亚胺的Povarov反应实现三乙胺的脱氨环化，从而高选择性合成β,γ邻位未取代的2-芳基喹啉类化合物。该方法具有广泛的底物适用范围，优异的官能团兼容性，良好的区域选择性等优点，相关研究成果发表于Organic Letters（Org. Lett. 2023, 25, 109−114）。前沿科研成果基于烷基叔胺的[4 + 2]环加成反应构建β,γ-邻位非取代喹啉的研究喹啉分子骨架广泛存在于天然产物，活性分子及临床药物，其中，含β,γ邻位未取代的2-芳基喹啉骨架的化合物已经应用于抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗HIV等新药的研发（图1A），此外，其既是金属催化反应的优良配体也是光电材料的重要构建模块。因此，开发实用高效的具有β,γ邻位未取代特征的2-芳基喹啉的合成策略是有机合成领域的热点之一。包括经典的Skraup反应、Doebner−Miller反应、Friedländer反应和Povarov反应，过渡金属催化苯胺或邻位取代苯胺的偶联反应均是制备β,γ邻位未取代2-芳基喹啉的重要方法。近年来，为了在保持反应的简易性同时实现β,γ邻位未取代2-芳基喹啉的构建，利用简单的“小分子”作为亚乙烯基环化单元成为了一种新的趋势。江焕峰、李福伟、Adinath Majee和马养民课题组分别报道了丙烯酸、乙醇、硝基乙烷、碳酸亚乙烯酯作为亚乙烯基环化单元与简单的芳香醛以及芳胺衍生物可以合成β,γ邻位未取代2-芳基喹啉类化合物的方法（图1B）。图1 背景介绍（来源：Organic Letters）高庆贺课题组近年来利用三乙胺独特的结构特征和反应活性，先后报道了三乙胺提供碳源片段构建氮杂环骨架的系列工作（Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 2342；Org. Lett. 2019, 21, 6074；Org. Lett. 2020, 22, 5645；Org. Lett. 2021, 23, 2664−2669）。在此基础上，作者首次发现三乙胺可以作为亚乙烯基供体与芳基亚胺发生传统的[4 + 2]环加成反应，从而构建β,γ邻位未取代的2-芳基喹啉骨架，同时展现了烷基叔胺α,β-C(sp3)-H键双官能团化新的反应模式。首先，作者对反应条件进行优化，在确定最佳的反应条件后，对芳香醛的底物适用范围的进行了考察（图2）。各种芳香醛都能选择性生成苯并[f]喹啉类产物，杂芳基（包括呋喃、噻吩、吡啶、喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚）甲醛也适用于该转化过程，以上实验结果表明该反应对于各种官能团都具有良好的兼容性。值得注意的是，间苯二甲醛作为底物时可以经历两次[4 + 2]环加成反应，以65%的分离收率得到结构复杂的具有两个喹啉骨架的多环分子。图2 芳香醛的底物适用范围（来源：Organic Letters）随后，作者对苯胺的类似物进行底物拓展（图3A）。对于6位含有溴、甲氧基、甲酯基的2-萘胺以及4位含有甲基、叔丁基、甲氧基的苯胺，该反应均能顺利进行。令人不解的是，2,6-二氨基萘胺作为底物时没有得到相应的双环化产物，仅仅停留在了单环化产物阶段。接下来，作者对含乙基片段的各种胺类化合物进行了考察（图3B）。除了N,N-二乙基乙酰胺，各种叔胺都可以与苯甲醛以及2-萘胺发生[4 + 2]环加成反应，值得注意的是，以N-乙基苯胺和二乙胺为代表的仲胺也能够以中等的收率得到目标产物4a。图3 芳胺类似物和乙基胺的底物适用范围（来源：Organic Letters）然后，作者发现三乙胺的脱氨环化反应同样适用于其他长链的烷基叔胺，可以以良好的收率得到烷基取代的苯并[f]喹啉衍生物（图4）。在所得到的苯并[f]喹啉产物中，非环状的烷基叔胺不仅提供了吡啶环的C3-C4片段，同时将直链或支链的烷基基团引入到C3位上，实现了传统方法难以完成的C3位烷基化。当三(2-氰乙基)胺作为底物时，能够以51%的收率得到氰基化的苯并[f]喹啉产物。图4 烷基叔胺的底物适用范围（来源：Organic Letters）最后，作者探讨了该反应的机理（图5）。首先，利用氘代三乙胺作为底物时，苯并[f]喹啉的γ碳被完全氘代，而β碳原子的氘化度仅为20%，作者进一步进行了氢氘交换实验。以上实验结果表明，喹啉环上的两个碳来自于三乙胺。接着，作者分别用N,N-二乙基-2-苯乙胺（5）和亚胺（7）参与反应，反应均能顺利进行，证明了亚胺和烯胺是该反应的中间体。随后，在没有NH4I的参与下，反应并没有进行，证明了NH4I在该过程中起关键作用。然而，在没有DTBP参与下，在O2或Ar条件下，反应收率相似，该控制实验结果表明，O2对该反应并非是不可缺少的。加入DTBP后，在NH4I和DTBP的氩气条件下，4a的收率可达80%，证明了DTBP是该反应的促进剂。最后，作者分别加入自由基抑制剂TEMPO和BHT，均没有抑制该反应。图5 机理研究（来源：Organic Letters）基于上述控制实验和相关文献，作者提出了可能的机理（图6）。首先，NH4I在加热条件下分解产生HI，进一步被氧化生成I2。然后，Et3N在I2和DTBP的氧化下生成亚胺中间体A，A经历互变异构得到瞬态的烯胺中间体B。随后，B与芳基亚胺中间体7发生aza-Diels−Alder反应得到C。最后，通过脱胺和氧化芳构化转化成产物4a。图6 可能的反应机理（来源：Organic Letters）总结新乡医学院高庆贺课题组报道了烷基叔胺的[4 + 2]环加成反应，为构建β,γ-邻位非取代喹啉和γ-烷基取代苯并[f]喹啉提供了新的方法。该反应展现了烷基叔胺α,β-C(sp3)-H键双官能团化新的反应模式，同时各种直链和支链的烷基可以被引入苯并[f]喹啉的γ位，从而为链状烷基叔胺类化合物C-H键官能团化和烷基多环化合物骨架的构建提供了新的思路。该研究成果以“Deaminative Cyclization of Tertiary Amines for the Synthesis of 2‑Arylquinoline Derivatives with a Nonsubstituted Vinylene Fragment”为题，发表于Organic Letters（Org. Lett. 2023, 25, 109−114）。新乡医学院药学院硕士研究生郭一美为上述研究工作的第二作者，高庆贺副教授和贾岩龙教授为通讯作者。作者感谢新乡医学院药学院的张积霞老师和孙堂强博士长期以来对HRMS质谱测试和NMR核磁测试的帮助。高庆贺副教授简介高庆贺，新乡医学院药学院副教授，硕士生导师。2016年毕业于华中师范大学，获博士学位，师从吴安心教授。同年就职于新乡医学院，2018年入选新乡医学院“太行青年学者”。先后主持国家和地方科研项目3项。以通讯作者或第一作者在Organic Letters、Organic Chemistry Frontiers、Advanced Synthesis Catalysis、Journal of Organic Chemistry等高水平刊物发表学术论文20余篇。受邀参编国际著作1章，并获国家发明专利授权9项。关于人物与科研今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。 胺 喹啉 烷基 DABAN RP主题是一个优秀的主题，极致后台体验，无插件，集成会员系统白度搜_经验知识百科全书 » 新乡医学院高庆贺课题组Organic Letters：基于烷基叔胺的[4 + 2]环加成反应构建β,γ-邻位非取代喹啉的研究
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