c-MET与腺泡状软组织肉瘤（ASPS)

腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是一种罕见的软组织恶性肿瘤，占所有软组织恶性肿瘤的不到1%，通常发生在15-35岁之间，5岁以下和50岁以上比较少见，10岁以上儿童比较常见。女性的发病率高于男性。男女比例为2:1，儿童的性别差异不大。虽然具有惰性生物学行为，但它非常倾向于转移，通常转移到肺、骨、肝、软组织和大脑通常。研究人员已经证明，传统的细胞毒治疗方案对这种疾病无效。ASPS的病理分子特征是不平衡的染色体易位t(X;17)(p11;25)，导致ASPSCR1-TFE3融合蛋白，从而激活MET和下游信号通路。荧光原位杂交检测（FISH）TFE3基因重排和免疫组化检测核TFE3阳性是ASPS的病理特征。

日本的一项回顾性研究，纳入了2006年-2017年累计11年间确认的ASPS患者，其中局限性ASPS34例（28%），转移性的86例。5年疾病特异性生存率（DSS）为68%，局限性的与转移性的ASPS分别为86%vs62%。

1995年Van Echten等动用细胞遗传学方法首次发现ASPS中17号染色体包括17q25结构异常。ASPL-TFE3 融合基因保留了 TFE3 的 DNA 结合和激活结构域，而 TFE3 的 N 端区域被 ASPL 序列取代。ASPL-TFE3 癌蛋白被认为在 ASPS 的进展中起着至关重要的作用。ASPL-TFE3 作为异常转录因子发挥作用，并诱导各种分子的不适当上调，这些分子有助于 ASPS 的发病机制和进展。实际上，包括 ASPL-TFE3 在内的几种 TFE3 融合癌蛋白上调 Met 受体酪氨酸激酶基因并诱导致癌表型，例如不受控制的细胞增殖、侵袭和转移。

有研究表明TFE3融合基因可以直接激活Met启动子，导致Met发生自动磷酸化，而Met自动磷酸化又具有激活细胞生长因子的作用，而细胞生长因子具有使下游信号活化的作用，信号通路有mTOR和PI3K两种途径。

MET 的免疫组织化学显示在 ASPS（左上）和 ASPL-TFE3 阳性肾癌（右上）中显着的膜和细胞质表达。请注意，在两个图像中，非肿瘤元素都是阴性的。

ASPL-TFE3 介导的 MET 激活和下游效应在含有 ASPL-TFE3 的人类癌症中的拟议方案。在具有其他TFE3融合蛋白的肿瘤或细胞系中获得的各种数据表明，该模型可以推广到具有 TFE3 融合蛋白的所有肿瘤。

既然c-MET信号通路在ASPS存在激活的状态，那么，针对MET信号通路的小分子靶向在ASPS中其作用又如何？

ARQ197即Tivantinib，是第一个非ATP竞争性的c-Met抑制剂，可诱导G2/M期细胞阻滞和凋亡。ASPS患者II期临床试验评估ARQ197疗效。2009年在ASCO上公布的初步数据表明，有28例患者，17例使用ARQ197治疗，其中15例患者病情稳定持续时间长达29±周。评价20例疗效，总体反应率为5%、疾病控制率为80％（CR + PR + SD）。临床研究的结果表明，小分子cMET抑制剂在ASPS中的表现还是差强人意。

同样的情况在肝癌中的研究可以见到。一项三期研究旨在评估tivantinib作为二线治疗日本me -高表达肝细胞癌患者的疗效。这项随机、双盲、安慰剂对照研究在日本的60个中心进行。纳入的条件为既往接受过一次索拉非尼治疗的肝细胞癌患者和met高表达的肿瘤样本。2014年1月至2016年6月期间，195名患者被随机分为tivantinib (n=134)组或安慰剂组(n=61)。tivantinib组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为2.8vs2.3个月，中位总生存期分别为10.3个月vs8.5个月。本研究未证实tivantinib作为二线治疗日本met-高表达肝细胞癌患者的显著疗效。

抗体药物偶联物（ADC）被誉为生物导弹，是大分子抗体与小分子细胞毒性药物的结合体，兼具化疗与靶向治疗的优点，既有靶向治疗的精准，又有化疗的强效。不同于小分子药物需要根据不同的MET突变，设计不同的信号通路抑制剂；而ADC药物不依赖MET信号通路，只要有c-MET蛋白过表达，就可以被c-MET ADC药物识别。

Telisotuzumab Vedotin 是一款靶向 c-Met ADC，以微管蛋白抑制剂 MMAE 作为毒性有效载荷。中期分析结果显示，在 EGFR 野生型非鳞状 NSCLC 患者中，c-Met 高表达组的 ORR 为 53.8%，c-Met 表达水平中等组的 ORR 为 25.0%。疗效可以说是非常惊人。

RC108是荣昌生物自主研发的ADC，用于治疗c-Met表达阳性实体瘤患者。该产品由c-Met靶向抗体、连接子以及小分子细胞毒素组成，可通过靶向结合c-Met阳性的肿瘤细胞，介导抗体的内吞，从而有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。目前尚处于I期临床。

SHR-A1403是恒瑞医药研发的国内首个进入临床阶段的c-MET ADC药物，抗体部分，采用了IgG2亚型人源化抗c-MET的单克隆抗体来降低毒性、提高药物的安全性；Linker部分采用了不可剪切型的连接子ATPPA，从而降低系统毒性和旁观杀伤效应。据资料显示，在临床前动物试验中，SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞系中显示出抗肿瘤活性。

鉴于ASPS存在c-MET高表达的现象，针对c-MET的ADC药物在ASPS中的疗效是值得期待的，也希望药企在开展临床研究时能把ASPS患者纳入临床招募的适应症之内。这样无论对患者、对药企都是一个双赢的局面。