今日Cell：饮食 益生菌的特定组合，或可帮助抗肿瘤 | 热心肠日报

今天是第2494期日报。

Cell：膳食色氨酸 罗伊氏乳杆菌，帮助小鼠抗肿瘤

Cell[IF:66.85]

① 小鼠模型中，口服的罗伊氏乳杆菌（Lr）可移位并持续定植于肿瘤内，以依赖于产IFNγ的CD8 T细胞（Tc1）的方式增强局部抗肿瘤免疫和免疫检查点抑制剂（ICI）疗效；② Lr释放的色氨酸代谢物吲哚-3-乙醛（I3A）是该作用的充要条件，I3A通过激活CD8 T细胞的AhR信号，促进转录因子CREB磷酸化，从而增强IFNγ生成等Tc1效应功能；③ 小鼠吃高色氨酸饮食可增强Lr和ICI诱导的抗肿瘤免疫；④ I3A在促进黑色素瘤患者的ICI应答和生存方面有潜在作用。

Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment
04-06, doi: 10.1016/j.cell.2023.03.011

【主编评语】共生菌可以影响宿主的抗肿瘤免疫，通过补充特定的益生菌或共生菌，能否帮助提高肿瘤治疗（尤其是免疫治疗）效果，是目前的一个研究热点。Cell最新发表的这项研究，在荷瘤小鼠模型中测试了多种常用益生菌对肿瘤生长的影响，发现口服的罗伊氏乳杆菌能迁移到黑色素瘤肿瘤中，其在肿瘤中释放的膳食色氨酸分解代谢产物吲哚-3-乙醛（I3A），可通过激活CD8 T细胞的芳香烃受体（AhR）信号，增强抗肿瘤免疫反应并提高免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。该研究还通过分析患者样本和数据，探索了这些发现的临床相关性。尽管仍需更进一步研究验证，该研究为开发特定饮食和益生菌组合的肿瘤治疗策略提供了新线索，并提示微生物产生的AhR配体（如I3A）或有助于患者对ICI的应答。（@mildbreeze）

Cell子刊：母亲膳食纤维摄入不足或增加婴儿下呼吸道感染风险

Immunity[IF:43.474]

① 低纤维饮食（LFD）喂养的母鼠哺育的幼鼠感染小鼠肺炎病毒（PVM）后，发生严重的下呼吸道炎症（sLRI），暴露于低剂量蟑螂提取物后，更容易出现明显的哮喘症状；② LFD使母鼠乳汁中产丙酸盐菌减少，改变幼鼠肠道菌群并减少丙酸盐产生，使幼鼠肠上皮细胞分泌的树突细胞（DC）生长因子Flt3L减少，导致幼鼠DC和Treg细胞发育受损；③ 补充高纤维饮食母鼠乳汁中产丙酸盐菌或丙酸盐可增加幼鼠肠道Flt3L表达和DC生成，增强幼鼠对sLRI的抵抗力。

Maternal diet modulates the infant microbiome and intestinal Flt3L necessary for dendritic cell development and immunity to respiratory infection
03-31, doi: 10.1016/j.immuni.2023.03.002

【主编评语】严重的下呼吸道感染（sLRI），如肺炎和细支气管炎，影响婴儿肺部发育和功能，并增加患慢性呼吸道疾病的风险，也是造成婴儿或儿童死亡的重要原因。有证据表明，母亲怀孕和哺乳期间的不良饮食是后代sLRI的风险因素，或与菌群有关，但潜在机制尚不明确。澳大利亚昆士兰大学研究人员近日在Immunity发表文章，揭示了母亲低纤维饮食（LFD）通过干扰婴儿肠道菌群而影响婴儿树突细胞发育进而增加婴儿sLRI风险的新机制，建立了菌群-丙酸盐-Flt3L-树突细胞的肠道-免疫轴，强调了母亲在怀孕及哺乳期间适当饮食的重要性。（@芥末）

国内团队：肠菌代谢物在肿瘤进展和癌症治疗中的作用（综述）

Advanced Science[IF:17.521]

① 微生物代谢物是连接肠菌和癌症的关键枢纽，通过重塑肿瘤微环境、影响免疫细胞功能和细胞因子水平来调节癌症进展；② 代谢物会调控MAPK、PI3K/Akt和Wnt等信号通路，影响肿瘤细胞增殖、凋亡和转移、减轻副作用提高放/化疗效果；③ 除用抗生素破坏菌群的传统策略外，饮食、新药设计、粪菌移植、益生菌等基于微生物代谢物的新策略已被开发；④ 治疗时，需综合考虑患者病情，避免代谢物与微生物、抗癌药间的冲突，导致药物无效或加剧其副作用。

A Review of Gut Microbiota-Derived Metabolites in Tumor Progression and Cancer Therapy
03-23, doi: 10.1002/advs.202207366

【主编评语】肠道菌群产生的代谢物能够通过重塑肿瘤微环境并调节癌细胞和多种免疫细胞中的关键信号通路等机制来影响癌症的发生发展以及癌症治疗的效果。近日，苏州大学周芳芳、浙江大学张龙、浙江省人民医院孟旭莉等团队在Advanced Science发表最新综述，详细阐述了肠道菌群代谢物影响癌症进展的机制以及在放疗、化疗和免疫治疗中的作用。此外，还总结了一些在不同条件下具有相悖功能的微生物代谢物。这将有助于更好地在癌症治疗中应用微生物代谢物并基于这些代谢物开发新的治疗策略，值得关注。（@九卿臣）

饮食和菌群在多发性骨髓瘤中的潜在作用（综述）

Leukemia[IF:12.883]

① 多发性骨髓瘤 （MM）是一种不可治愈的浆细胞肿瘤，但肥胖、糖尿病、饮食、人体肠道菌群等多种代谢危险因素与MM的发病相关；② 有益的膳食模式（全谷物，纤维，豆类水果蔬菜，维生素，限制动物产品的摄入）可能改善浆细胞疾病中的微生物组、代谢组和免疫微环境并与降低MM风险相关；③ MM患者中维生素D缺乏的发生率较高，影响患者的临床表现、骨髓瘤活动、骨转换和预后情况；④ MM患者的菌群失调与疾病进展、治疗相关的疗效和毒性相关。

Dietary and microbiome evidence in multiple myeloma and other plasma cell disorders
03-30, doi: 10.1038/s41375-023-01874-4

【主编评语】多发性骨髓瘤（MM）是血液系统第二常见的恶性肿瘤，其特征是浆细胞的恶性增殖。尽管MM仍无法治愈，但积极治疗可延长患者寿命。饮食、营养和肠道菌群可影响MM的病情进展和治疗预后。Leukemia近日发表综述文章，讨论了饮食和肠道菌群调节MM病情的现有证据，并概括了这些因素影响MM发生过程和治疗预后的潜在机制。（@芥末）

Lancet子刊：牙周炎对肿瘤免疫治疗的影响（综述）

The Lancet Healthy Longevity[IF:N/A]

① 牙龈卟啉单胞菌可通过分泌多种毒力因子影响免疫应答：牙龈蛋白酶影响补体通路、FimA影响PD-1/PD-L1通路、选择素影响系统性炎症；② 牙龈卟啉单胞菌感染可导致肠道菌群的变化，在牙周炎及对免疫检查点抑制剂（ICB）不应答的患者中均存在普氏菌属及瘤胃球菌属的富集；③ 牙周炎与多种炎症性疾病相关，可能与ICB导致的免疫相关不良事件相关；④ 未来需探究靶向血清炎症标志物、特定牙周致病菌及相关关键毒力因子能否改善肿瘤患者对ICB的应答。

Effects of periodontitis on cancer outcomes in the era of immunotherapy
04-01, doi: 10.1016/S2666-7568(23)00021-1

【主编评语】牙周炎相关的菌群变化如何影响肿瘤患者对免疫治疗的应答及耐受尚未明确。The Lancet Healthy Longevity上发表的一篇综述，概述了牙周炎的病理生理学及口腔菌群失调相关的局部及系统性炎症，并讨论了牙周炎与免疫治疗导致的不良事件的联系，同时详细介绍了牙龈卟啉单胞菌如何调控宿主的免疫应答。（@aluba）

上海九院：牙周炎如何促进动脉粥样硬化

Cardiovascular Research[IF:13.081]

① 利用结扎臼齿 PD患者的龈下菌斑建立PD小鼠模型，并利用高胆固醇饮食（HCD）建立动脉粥样硬化小鼠模型；② PD可恶化HCD诱导的小鼠动脉粥样硬化，表现为主动脉斑块面积及主动脉根部病变区域的增加；③ PD可损伤小鼠的脂代谢，增加循环甘油三酯、胆固醇及肝脏胆固醇水平，上调肝脏脂肪生成限速酶表达；④ PD相关的具核梭杆菌在口腔及肝脏富集，机制上，具核梭杆菌通过PI3K/Akt/mTOR信号促进肝细胞的糖酵解和脂肪生成，从而加剧动脉粥样硬化。

Periodontitis exacerbates atherosclerosis through Fusobacterium nucleatum-promoted hepatic glycolysis and lipogenesis
03-21, doi: 10.1093/cvr/cvad045

【主编评语】牙周炎（PD）与动脉粥样硬化呈正相关，但因果关联及机制尚未明确。上海交通大学医学院附属第九人民医院的段胜仲团队与朱亚琴团队在Cardiovascular Research上发表的一项最新研究结果，发现在牙周炎小鼠模型中，具核梭杆菌可通过PI3K/Akt/mTOR信号促进肝细胞的糖酵解和脂肪生成，从而恶化高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化。（@aluba）

口腔菌群的功能和代谢参与牙酸蚀病的形成

Microbiome[IF:16.837]

① 使用多组学方法分析从患有牙齿侵蚀的参与者和健康对照组收集的唾液；② 蛋白质组显示，牙酸蚀病组两种AEP蛋白显著改变——催乳素诱导蛋白（PIP）和锌α2糖蛋白（ZAG），且PIP和ZAG的降解与侵蚀有关；③ 与健康对照组相比，牙酸蚀病组的微生物组多样性显著降低；④ 牙酸蚀病组唾液中过度表达的基因包括H 质子转运蛋白基因和三种蛋白酶基因（msrAB、vanY和ppdC）；⑤ 牙酸蚀病组与蛋白质降解和氨基酸发酵相关的代谢产物之间具有很强的相关性。

Novel bacterial proteolytic and metabolic activity associated with dental erosion-induced oral dysbiosis
03-31, doi: 10.1186/s40168-023-01514-0

【主编评语】牙酸蚀病是由于酸导致牙釉质流失而产生的一种口腔疾病，被认为没有细菌参与其中。牙齿表面受到唾液蛋白的保护，使其免受酸性侵蚀，唾液蛋白构成后天性牙釉质膜（AEP）。但已有证据表明，细菌可以轻易地降解唾液蛋白，其中一些存在于AEP中。Microbiome近期发表的文章，使用多组学方法分析从患有牙齿侵蚀的参与者和健康对照组收集的唾液，发现在AEP中发现微生物对唾液蛋白的蛋白水解作用与牙齿侵蚀密切相关，且鉴定出四个新的与该过程有关的微生物基因。（@章台柳）

国内团队：杀虫剂导致宿主肥胖新证据

Journal of Hazardous Materials[IF:14.224]

① 低剂量百菌清（CHI）可诱导小鼠肥胖、肝脏脂肪变性、血脂异常和胰岛素抵抗；② CHI破坏小鼠肠道菌群，改变厚壁菌门、拟杆菌门和梭状芽孢杆菌相对丰度，并依赖肠道菌群诱导小鼠肥胖；③ CHI干扰小鼠胆汁酸（BAs）代谢，抑制BAs受体FXR信号，导致小鼠肝脏和附睾白色脂肪组织糖脂代谢紊乱；④ FXR激动剂GW4064和CDCA显著改善CHI诱导的小鼠肥胖、肝脏脂肪变性、血脂异常和胰岛素抵抗；⑤ CHI通过FXR信号通路调节肠道菌群和BAs代谢来诱导小鼠肥胖。

Chlorothalonil induces obesity in mice by regulating host gut microbiota and bile acids metabolism via FXR pathways
03-28, doi: 10.1016/j.jhazmat.2023.131310

【主编评语】百菌清是一种高效低毒广谱的有机氯杀虫剂，药效稳定，残效期长，属于2B类致癌物。已有研究表明，接触杀虫剂会导致宿主肥胖，然而，关于百菌清（CHI）对宿主健康的影响，特别是CHI低剂量暴露对肥胖的作用仍然未知。中国农业大学和扬州大学团队联合在Journal of Hazardous Materials上发表最新研究，基于肠道菌群介导的BAs-FXR信号通路，探讨CHI对宿主肥胖的影响及其内在机制。（@RZN）

国内团队：肠菌LPS或可减少戒断后的药物成瘾复发

Brain Behavior and Immunity[IF:19.227]

① 自行服用甲基苯丙胺（METH）引起肠道菌群失调、肠屏障损伤和伏隔核（NAcc）中小胶质细胞活化，长期戒断后部分恢复；② 抗生素处理肠菌可增加LPS水平，导致NAcc小胶质细胞分支长度和数量减少，防止METH上瘾，并增加产酸克雷伯菌的数量；③ 克雷伯菌治疗或外源性给予革兰阴性菌细胞壁成分LPS可增加血清和中枢LPS水平，导致小胶质细胞形态改变并降低NAcc中多巴胺受体转录；④ 肠源性LPS治疗和NAcc显微注射均显著降低长期戒断后对METH的上瘾。

Gut-derived bacterial LPS attenuates incubation of methamphetamine craving via modulating microglia
03-31, doi: 10.1016/j.bbi.2023.03.027

【主编评语】菌群-肠-脑轴在神经精神疾病的病理生理学中起着至关重要的作用，且肠道菌群的组成会因成瘾药物而改变。然而肠道菌群在甲基苯丙胺（METH）等药物成瘾的潜伏心理渴求中的作用尚不清楚。近日，北京大学时杰、韩盈团队在Brain Behavior and Immunity上发表文章，发现肠源性细菌脂多糖（LPS）可能进入循环血液，激活大脑中的小胶质细胞，从而减少戒断后对METH的上瘾，这可能对预防METH成瘾和复发提供新策略。（@圆圈儿）

婴儿双歧杆菌可从母乳中回收利用氮

Gut Microbes[IF:9.434]

① 在饮食与宿主-微生物系统相互作用方面对微生物组内氮代谢的研究相对不足；② 婴儿双歧杆菌株可利用尿素作为主要氮源，尿素诱导脲酶基因簇表达、下游氮代谢和脲酶活性，氨浓度升高；③ 同位素标记的尿素氮在婴儿双歧杆菌的蛋白质组中广泛分布；④ 尿素代谢（包括支链和其他必需氨基酸等）引起与婴儿营养和发育相关的生物合成网络在转录上发生改变；⑤ 尿素在体外宿主-微生物模型中调节婴儿双歧杆菌对Caco-2细胞的粘附，并促进其抗炎作用。

Bifidobacterium longum subsp. infantis utilizes human milk urea to recycle nitrogen within the infant gut microbiome
03-26, doi: 10.1080/19490976.2023.2192546

【主编评语】尿素约占母乳总氮的15%，可用于哺乳期和新生儿发育期间的关键代谢操作。Gut Microbes近期发表的文章，发现婴儿双歧杆菌具有参与婴儿宿主内母乳尿素氮循环所需的表型基础，因此可能是生命早期氮稳态的关键贡献者。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，芥末，Leo，Rustypotatis，阿当，拍了花宝贝，章台柳，Sunflower，Jenny

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