admin 百科大全 2023-03-09 12:13:16 常州大学于金涛课题组Adv. Synth. Catal.：三氯甲基自由基引发烯烃与CHCl3和喹喔啉酮的三组分反应 【原】常州大学于金涛课题组Adv. Synth. Catal.：三氯甲基自由基引发烯烃与CHCl3和喹喔啉酮的三组分反应 CBG资讯公众号 导语含多氯甲基的结构广泛存在于天然产物及具有生理活性的药物分子结构中，多氯甲基本身也可以方便转化为其他官能团，因此，以简便的方法在特定结构中引入多氯甲基（三氯甲基或二氯甲基）是一项非常有意义的工作而受到广泛关注。喹喔啉酮是一种具有独特的药效团，以喹喔啉酮为核心骨架的分子，尤其是C3-苄基衍生化的喹喔啉酮分子，同样具有重要的生理用途。在市售临床药物分子中，也有C3-苄基衍生的喹喔啉酮结构的身影。近日，常州大学于金涛课题组以铁(II)为催化剂，市售氯仿为三氯甲基自由基源，实现了与烯烃、喹喔啉酮的三组分反应，得到一系列三氯甲基化的3-苄基喹啉-2(1H)-酮类化合物。相关研究成果在线发表于Adv. Synth. Catal.（DOI: 10.1002/adsc.202201307）。前沿科研成果三氯甲基自由基引发烯烃与CHCl3和喹喔啉酮的三组分反应多卤甲基广泛存在于天然产物中，含二氯甲基或三氯甲基的化合物也经常应用于医药、农药以及有机功能材料等领域。因此，从简单原料出发引入多氯甲基成为有机合成中的一个重要课题。在这一领域中，烯烃的自由基双官能团化反应，由于可以同时引入两个相邻官能团而广泛应用于含多氯甲基结构的构建。在大多数情况下，烯烃对含氯甲基化合物的双官能化过程涉及双分子自由基加成过程。氯甲基自由基引发的多组分反应，尤其是对具有生物活性结构后期修饰的反应，研究尚少。在这里，作者将以三氯甲烷为三氯甲基自由基来源，与烯烃、喹喔啉-2(1H)-酮反应，实现三氯甲基化3-苄基喹喔啉-2(1H)-酮的高效合成。（图片来源：Adv. Synth. Catal.）作者首先开展了基于模型反应的条件筛选，最终确定了最佳反应条件为：喹喔啉酮与苯乙烯的摩尔比为1.5:1，使用10 mol%的Fe(OTf)2为反应的催化剂，DTBP（过氧化二叔丁基）为氧化剂，并进入3当量的甲酸，在三氯甲烷溶剂中、100 ℃反应12小时。随后作者探索了苯乙烯的底物范围，对于苯基环上有氟、氯、溴、三氟甲基、氯甲基取代的苯乙烯，均可得到相应的产物，产率为62%-76%。间位有取代基的苯乙烯衍生物也能以中等至良好的收率得到目标产物。相比之下，邻氯苯乙烯由于空间位阻效应，产率相对较低。杂芳基烯烃反应性较差，其中2-乙烯基噻吩的产率仅为15%。克级放大反应也很顺利，得到1.1克的产物（产率为58%）。（图片来源：Adv. Synth. Catal.）接下来作者研究了喹喔啉酮的底物范围。带有不同N-保护基(乙基、丙基、丙炔基、氰甲基和2-氧代-2-苯乙基)的喹喔啉酮与苯乙烯和CHCl3均能顺利地反应得到产物。N-甲基喹喔啉-2(1H)-酮的苯环上的甲基、氟、氯、溴和甲氧基等官能团具有良好的相容性。N-苄基保护、N-无保护的喹喔啉酮均可顺利反应得到目标产物。（图片来源：Adv. Synth. Catal.）此外，CH2Cl2也可用作二氯甲基自由基源，在标准条件下合成二氯甲基化的3-苄基喹喔啉-2(1H)-酮。但由于由于CH2Cl2中的C-H键的离解能相对高于CHCl3中的C-H键离解能，产率相对较低。其它多氯烷烃如1,1,2 -三氯乙烷和1,1,2,2-四氯乙烷均能与1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮和苯乙烯反应得到产物，产率也较低。（图片来源：Adv. Synth. Catal. ）作者进行了一系列的衍生化反应，如在LiAlH4还原条件下，3aa经分子内亲核取代得到三环稠和结构5-甲基-3-苯基-1, 2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉7。在KOH碱性条件下，又可以得到氯代环丙烷化的产物8。此外，N-无保护的产物可以与POCl3反应生成2-氯喹喔啉衍生物9。有趣的是，当用CDCl3代替CHCl3时，以1:1.3的比例得到无法分离的三氯甲基化产物3aa和甲基化产物10。然而在使用CHCl3作为溶剂的反应中并没有发现甲基化产物。这表明亲核性的三氯甲基自由基比亲电的甲基自由基更易于与苯乙烯双键加成，且从CDCl3中夺取D比从CHCl3中夺取H慢得多。（图片来源：Adv. Synth. Catal.）（图片来源：Adv. Synth. Catal.）最后，作者通过控制实验证明了反应的自由基途径。首先，铁(II)促进的DTBP裂解产生叔丁氧基自由基A，A从CHCl3夺取氢原子形成自由基B。B与苯乙烯2a的加成生成苄基自由基中间体C。接着，苄基自由基C加成到1a（或质子化的1a）的C3-位点生成氮中心自由基中间体E（或自由基阳离子D）。然后，中间体E被Fe(III)氧化生成阳离子中间体F，脱质子化之后得到产物3aa。此外，A的分解产生甲基自由基，这是在CDCl3中生成甲基化产物10的原因。总结作者开发了一种铁(II)催化的喹喔啉-2(1H)-酮与烯烃和CHCl3的高效C3−H三氯甲基化反应。以DTBP为氧化剂，以中等至良好的产率得到各种三氯甲基化C3-苄基喹喔啉-2(1H)酮。三氯甲烷作为三氯甲基自由基来源，实用性高。 近年来，常州大学于金涛课题组在多氯甲基化领域做出来许多标志性成果，以二氯甲烷为二氯甲基自由基来源、三氯甲烷为三氯甲基自由基来源，在无金属存在的条件下，通过与各类烯烃的自由基加成、环化过程，得到一系列多氯甲基化的重要杂环结构（Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 305；Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 1085；Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 5752; Tetrahedron Lett. 2020, 61, 151499; Org. Biomol. Chem. 2022, 20, 5259）。于金涛课题组简介研究方向一：金属催化有机合成金属催化有机合成逐渐发展成为现代有机化学中最热门的一个领域。过渡金属络合物作为一种新兴的催化剂，由于其在化学反应中表现出反应活性高，选择性高等特点，已经广泛应用到高分子科学，环境科学，生物科学以及绿色化学等多个领域。近几年来，课题组在过渡金属催化C-H活化领域做出了一系列成果，实现多种复杂结构的简单合成研究方向二：自由基化学自由基作为活性中间体，以可控且高效的方式参与化学键的断裂与重建，反应过程中，自由基的产生方式及其自身性质，反应底物或配体的电子效应、位阻效应、配位作用等方面都可用来调控反应的活性和效率，进而影响反应的化学选择性、区域选择性及立体选择性。课题组一直致力于发展清洁高效的自由基反应。研究方向三：可见光促进有机合成光能清洁可再生。光化学合成作为一个新兴的、多学科交叉的研究领域，具有强大的生命力。特别在一些非常见结构的合成中占有特殊地位，能大大缩短传统合成化学的步骤而且经济适用。光催化有机合成的相关研究成果具有显著的实用性和工业化前景，不仅能够应用于药物合成，为创新型新药的研发提供可能。于金涛副教授简介于金涛老师是常州大学石油化工学院副教授、硕士生导师。2006年7月山东师范大学本科毕业，同年考入中国科学院化学研究所硕博连读，导师郑企雨研究员和黄志镗院士，从事超分子化学及MOF、COF材料合成及性能研究，于2011年12月获博士学位。2012年起进入常州大学，从事有机合成研究工作。以第一作者（通讯作者）在Chem. Commun., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Org. Biomol. Chem.,等著名化学期刊发表SCI科研论文60余篇，授权国家发明专利10项。主持完成国家自然科学基金青年项目和面上项目各一项。 自由基 甲基 氯 DABAN RP主题是一个优秀的主题，极致后台体验，无插件，集成会员系统白度搜_经验知识百科全书 » 常州大学于金涛课题组Adv. Synth. Catal.：三氯甲基自由基引发烯烃与CHCl3和喹喔啉酮的三组分反应
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