病理医师分子病理应知应会-儿童颅外实体瘤篇（三）

儿童骨和软组织之外的颅外实体瘤中，很多已确定有重现性序列变异。该组肿瘤中，肿瘤易感综合征的情况尤其多见，且该组肿瘤中分子检测的预后意义也越来越显著。

关键词

儿科 病理学 分子 实体瘤 软组织和骨肿瘤

提要

颅外小儿实体瘤排除血液系统恶性肿瘤和中枢神经系统肿瘤。

小儿实体瘤通常比成人实体瘤具有更简单的分子特征，其中许多具有单一的基因改变，通常是基因融合。

小儿实体瘤中具有临床意义的分子改变可用于诊断、预后或预测对靶向治疗的反应。

NGS panel 越来越多地用于儿童实体瘤的评估，并允许同时进行评估各种基因融合、序列变异和拷贝数改变。

患有癌症的儿童很可能患有种系癌症易感综合征。

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其他器官实体瘤的分子改变

骨和软组织之外的儿童颅外实体瘤关键性分子改变详见表3。

表3. 骨和软组织之外的儿童颅外实体瘤中某些重现性分子改变

肿瘤类型

基因

改变

意义

涎腺

黏液表皮样癌

MECT1-MAML2

融合

诊断

多形性腺瘤

PLAG1，HMGA2

融合

诊断

腺泡细胞癌

HTN3-MSANTD3

融合

诊断

甲状腺

经典型甲状腺乳头状癌

BRAF，RAS，DICER1，TP53，AKT1，TERT

序列变异

诊断，预后，治疗，家族性患癌风险

RET，NTRK1/2/3，ALK

融合

诊断，预后，治疗

筛状-桑葚状亚型甲状腺乳头状癌

APC

序列变异

诊断，家族性患癌风险

CTNNB1

序列变异

诊断

弥漫硬化亚型甲状腺乳头状癌

RET

融合

诊断，治疗

甲状腺滤泡癌

PPARG

融合

诊断，治疗

RAS，PIK3CA

序列变异

诊断，治疗

甲状腺髓样癌

RET，ALK

融合，序列变异

诊断，治疗。家族性患癌风险

非浸润性滤泡亚型甲状腺乳头状癌

NRAS，KRAS

序列变异

诊断

肺

胸膜肺母细胞瘤

DICER1

序列变异

诊断，家族性患癌风险

肺母细胞瘤

CTNNB1

序列变异

诊断

胃肠道

胃肠道间质瘤

KIT，SDHA/B/C/D，PDGFRA

序列变异

诊断，治疗，家族性患癌风险

肝胆

肝母细胞瘤

CTNNB1

序列变异

诊断

肝纤维板层状癌

DNAJB1-PRKACA

融合

诊断

肝脏未分化胚胎性肉瘤

C19MC

miRNA簇改变

诊断

诊断

MALAT1

融合

婴儿间叶性错构瘤

MALAT1

融合

诊断

胰母细胞瘤

APC

序列变异

诊断，家族性患癌风险

CTNNB1

序列变异

诊断

肾上腺及肾

肾上腺皮质癌

TP53

序列变异

诊断，家族性患癌风险

神经母细胞瘤

MYCN

扩增

预后

ALK，PHOX2B

突变，扩增

预后，治疗，家族性患癌风险

ATRX

序列变异

预后

Chr7/17

拷贝数获得

预后

Chr11q

拷贝数丢失

预后

Wilms瘤

WT1，DIS3L2，TP53，WTX

序列变异

诊断，家族性患癌风险

Chr11

缺失，甲基化

诊断，家族性患癌风险

Chr1q

拷贝数获得

预后

1p/16q

杂合性缺失

预后

肾脏透明细胞肉瘤

BCOR

短串联重复

诊断

YWHAE

融合

先天性中胚叶肾瘤

ETV6-NTRK3，NTRK3

融合

诊断，治疗

易位相关肾细胞癌

TFE3，TFEB

融合

诊断

后肾腺瘤

BRAF

序列变异

诊断

恶性横纹肌样肿瘤

SMARCB1，SMARCA4

序列变异

诊断，治疗，家族性患癌风险

儿童囊性肾瘤，囊性部分分化肾母细胞瘤，DICER相关肾肉瘤

DICER1

序列变异

诊断，家族性患癌风险

性腺

幼年性粒层细胞瘤

AKT1

端串联重复

诊断

Sertoli-Leydig细胞瘤

DICER1

序列变异

诊断，家族性患癌风险

其他

副节瘤/嗜铬细胞瘤

SDHA/B/C/D

序列变异

诊断，家族性患癌风险

视网膜母细胞瘤

RB1

序列变异，缺失，杂合性缺失

诊断，家族性患癌风险

诊断

儿童颅外实体瘤大部分都会有至少一种具有诊断意义的序列变异。诸多肿瘤的重现性基因融合也会在本文中详细列举。不过，也还有某些其他少见的分子改变，如微小RNA簇的改变（microRNA cluster alterations，如未分化胚胎性肉瘤）、内部串联重复（肾的透明细胞肉瘤）、基因扩增（神经母细胞瘤）。

预后

常见的儿童颅外实体瘤中，分子分型可能有助于很多瘤种的预后判断，具体如甲状腺乳头状癌、Wilms瘤、神经母细胞瘤。值得一提的是，神经母细胞瘤中的MYCN扩增与总生存降低有关，且检出这一异常已被用于临床风险分层及相关强化治疗。

图3. 一例2岁女孩的肾上腺肿物，形态学表现为施万细胞型间质稀少的神经母细胞肿瘤（Schwannian stroma-poor neuroblastic tumor），细胞为圆形，细胞核形态相对均一，染色质均匀分布，胞质稀少；局灶可见神经毡。免疫组化PHOX2B呈细胞核弥漫阳性着色；FISH检测证实有MYCN扩增，意味着患者预后不良。

治疗

该组肿瘤中，靶向治疗的应用越来越多，如靶向性激酶抑制剂用于甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、胃肠道间质瘤、先天性中胚叶肾瘤、Spitz肿瘤等。

总之，儿童骨和软组织之外的颅外实体瘤中，很多已确定有重现性序列变异。该组肿瘤中，肿瘤易感综合征的情况尤其多见。与儿童骨和软组织肿瘤相反，儿童骨和软组织之外的颅外实体瘤中基因融合较少见，但序列变异及拷贝数改变则临床意义更为明显。

该组肿瘤中分子检测的预后意义也越来越显著，如MYCN扩增与神经母细胞瘤的预后差有关，且已常规用于风险分层。儿童肿瘤中已有靶向治疗方案，如甲状腺癌、胃肠道间质瘤、先天性中胚叶肾瘤、Spitz肿瘤。

未完待续

参考文献

Slack JC, Church AJ. Molecular Alterations in Pediatric Solid Tumors. Surg Pathol Clin. 2021;14(3):473-492.

doi:10.1016/j.path.2021.05.010

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