【文献快递】立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤后生物效应剂量与听力保存的相关性:回顾性纵向研究

《Neurosurgery》杂志2023年1月 24日在线发表瑞士Lausanne University Hospital (CHUV)的Constantin Tuleasca ，Sebastien Duroux和瑞典Karolinska Institutet的Iuliana Toma-Dasu撰写的《立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤后生物效应剂量与听力保存的相关性:回顾性纵向研究。The Relevance of Biologically Effective Dose for Hearing Preservation After Stereotactic Radiosurgery for Vestibular Schwannomas: A Retrospective Longitudinal Study》（doi: 10.1227/neu.0000000000002352.）。

【Lunsfor教授评论：

作者报告了与使用伽玛刀SRS治疗VS 预后相关的潜在附加特征。他们集中研究了SRS治疗时的剂量率，这部分取决于钴源的活性。大多数中心报告在统计学上肿瘤边缘剂量、等剂量线、最大剂量、肿瘤体积、边缘适形性、选择性(剂量在肿瘤边缘外下降)、患者年龄、SRS治疗前的听力状态和平均(不是最大)耳蜗受照剂量与有效听力保留(GR或AOA级1-2级)相关。目前的研究表明，剂量率也会影响结果。从散点图中生成的曲线表明，较高的剂量率(例如较热的钴源)与较差的听力结果相关。作者建议勾画和逆向剂量计划可能有助于改善听力结果，因为在理论上，可以通过使用更高边缘的等剂量线和更低的最大剂量，从而减少出束时间以更大(因此更快)的等中心点来治疗[From the scatter  plots, curves are generated that suggest that higher dose rates (e.g. hotter  cobalt sources) were associated with worse hearing outcomes.  The authors  suggest that contouring and inverse dose planning might be helpful to  improve hearing outcomes, as in theory, it could use larger (thus faster)  isocenters to treat at higher-margin isodoses and lower maximum doses,  thereby reducing the beam on time]。实际发表的患者经验表明以下特征是重要的:处方剂量，体积，使用的等中心点，阻塞挡块，适形性，选择性(剂量下降)，平均耳蜗受照剂量，患者年龄，诊断和SRS治疗之间的时间跨度[dose prescription,  volume, isocenters used, blocking, conformality, selectivity (dose fall off),  average cochlear dose, patient age, and length of time between diagnosis  and SRS]。如果人们只关注剂量率而忽略了这些特征，我怀疑过去35年所定义的当前临床结果将受到不利影响（If one ignored these features by concentrating on the dose rate, I  suspect that the current clinical outcomes defined over the past 35 years  will be adversely affected.）。】

背景:

立体定向放射外科已成为中小型前庭神经鞘瘤的常用治疗方法。

前庭神经鞘瘤(VSs)约占所有颅内肿瘤的8%，是成人中最常见的桥小脑角肿瘤。它们起源于第八颅神经的前庭部，特别是围绕其神经元的髓鞘化雪旺氏细胞（They arise from the vestibular division of the eighth cranial nerve, particularly from myelinating Schwann cells that surround their neurons）。对比增强MRI的普遍使用是过去30年观察发生率增加的原因。最常见的症状仍然是同侧感音神经性听力下降，如果肿瘤生长，则会出现颅神经、脑干和/或小脑受压迫的各种症状。

目前，没有高水平的表明包括“等待-扫描”策略、显微外科切除术或立体定向放射外科(SRS)何种是最好的治疗方法的证据(在所有颅内肿瘤中最低)。治疗方案取决于临床表现、肿瘤大小和治疗中心的专业知识。最近的研究表明，较大的初始肿瘤大小和较快的生长速度与丧失有效听力的风险升高有关。在过去的几十年里，SRS已经成为VSs最常规的方法之一。在良性肿瘤中，特别是在肿瘤控制、听力保留和颅神经预后方面，SRS治疗VSs的证据最多。

关于SRS，在过去的60年里，处方物理剂量一直被认为是金标准治疗方法。对于VSs，在一段时间内剂量下降，这导致有类似的肿瘤控制，同时又将面瘫的风险降低到现代系列的1%以下，并增加了听力保留的概率。最近，有人提出，物理剂量的传递时间可能与结果更相关。

在这里，我们假设辐照时间和生物效应剂量(BED，最初由barendsen和Fowler开发)将在 SRS治疗VS后的听力保留中发挥作用。我们试图在一个均质性系列中调查这一点，其中大多数病例都接受统一的12 Gy的边缘物理剂量治疗（a large majority of cases have been treated with a marginal uniform physical dose of 12 Gy）。

目的:

评估立体定向放射外科治疗Gardner-Robertson (GR)基线I级和II级患者前庭神经鞘瘤后听力下降风险与时间(出束时间和治疗时长)之间的关系。

方法:

这项回顾性单中心纵向研究包括2010年6月至2019年12月期间治疗的213例GR I级和II级患者。使用混合效应回归模型评估从GR级别I级和II级(编码0)过渡到其他级别III级、IV级和V级(编码1)的风险以及纯音平均值的增加(连续结果)。按alpha/beta比值为2.47 (Gy2.47)进一步评估生物效应剂量(BED)。

对所有患者均使用Perfexion型 (Elekta Instruments, AB，截至2016年6月)和ICON(最新)Leksell伽玛刀进行治疗。在局麻下安装Leksell立体定向G型框架后，我们总是进行立体定向MRI和计算机断层扫描，以确定靶区和危及器官。MRI序列包括T1和T2加权构造干扰，使用稳态采集(FIESTA)序列进行稳态/快速成像，包括对比增强和平扫。根据以往的研究，人们特别关注耳蜗受照的剂量，特别是对听力有功能的患者。如先前文献所述，我们在必要时使用射线束通道阻断，以(只要可能)保持耳蜗受照的最大剂量低于5.2 Gy。本系列中耳蜗受照的平均最大剂量为4.2±1.4 (1.5-10.4)Gy。我们标准地将12 Gy作为边缘物理剂量，这与Kondziolka等人已经发表的剂量递减研究一致。在本系列中，只有5例(2.3%)患者接受了11 Gy的治疗，其余患者接受了12 Gy的治疗。在本研究中，我们特别注意了内听道(IAM)内等中心点的数目以及这些等中心点所对应的出束时间(通过计算与IAM相关的等中心点的持续时间总和)。此外，我们还单独绘制了IAM，并计算了内听道和肿瘤受照的整体剂量。我们还勾画了主射线束所在的内听道（AMI）部分（ drawn the part in the IAM where the primary beams  were located），并进一步计算了上述部分所接受的累积剂量。剂量学数据见表2。

时间因素(出束时间和治疗时长)

值得注意的是，在个别治疗中没有发现计划外的时间间隔。平均出束时间为36.3±18.1分钟(7.3-101.8)。平均治疗时长为38.8±18.5(9 ~ 106)。详细信息可以在表2中找到。

辐射剂量率

平均辐射剂量率为2.8±0.6 (1.7 -3.8)Gy/min。

主要目标

主要结果是将听力等级的变化(量化为从GR I级和II级过渡到III级、IV级和V级的风险或将PTA的变化作为连续值)与时间因素(出束时间和治疗时长)相关联。

生物效应剂量计算

为了解释亚致死损伤修复引起的时间效应，BED是使用Fowler最初开发的方法计算的。后来Jones和hopewell在理论上讨论了这种概念。Alpha/ beta比值被认为是2.47。然而，我们承认，这样的α / β通常被分配给正常的大脑;VSs被认为在1.8 - 3甚至4Gy之间。钴源关闭的床进（Couch-in）和床出（couch-out）不在总时间的计算中。因此，我们认为出束时间为(n × t + (n  1) × 0.1分钟)，我们由此得出治疗时长，n为等中心点的数量，t为等中心点治疗持续时间。

平均BED为57.1±4.5 (42.7-66.3)Gy2.47(图1)。

结果:

二元结局分析显示性别、剂量率、整体剂量、时间[出束时间比值比1.03,P = .03, 95% CI 1.00-1.06;治疗时长(P =0.02)和床位(P =0.001)。拟合的多变量模型包括性别、剂量率和BED。纯音平均分析显示年龄、肿瘤接受的整体剂量、等中心点数、时间(出束时间优势比0.20,P = 0.001, 95% CI 0.083-0.33)和BED (P =0.005)相关。

讨论：

在这项研究中，我们研究了SRS在提供物理剂量的时间(出束时间，治疗时长，以及治疗时长与治疗床进入 + 治疗床退出之间没有接受照射的时间差额)方面对保留听力的影响{ the effects of SRS on hearing preservation in terms of the effect of time (beam-on, treatment, and the difference between treatment time and couch-in plus couchout in which no irradiation is performed) in which a physical dose was delivered]。值得注意的是，该队列的大多数患者(97.7%的患者)使用12Gy的统一剂量处方进行治疗。我们最重要的发现是较高的出束时间和治疗时长(超过20分钟)与听力下降之间的关系，以及较低的BED与听力下降之间的关系[Our most signifificant fifinding was the association between higher beam-on and treatment time (more than 20 minutes) and hearing decline, as well as between lower BED and hearing decline]，这也是Berger等人最近提出的。特别是，BED值在55到61之间被认为是听力保存的一个很好的折衷(a BED value between 55 and 61 was considered a good compromise for hearing preservation)。此外，我们的分析显示，听力从GR I级和II级下降到III级、IV级或V级的风险与男性性别、较高的RDR(截断值2.5 Gy/分钟)和肿瘤接受的较高整体剂量（integral dose）有关。PTA增加的风险与年龄增加、肿瘤接受的整体剂量增加以及时间因素(包括出束时间和治疗时长)有关[a BED value between 55 and 61 was considered a good compromise for hearing preservation]。

我们的结果首次表明，SRS治疗VSs的辐照时间和治疗时长对起主要作用(a major role played by the irradiation time and treatment time after SRS for VSs)。此外，其他研究结果与其他团队已经评估过的在几个轴上线的先前文献相一致。年龄方面，年龄越小的患者保留听力的概率越高，这与已发表的数据相一致。关于肿瘤接受的整体剂量（integral dose），以前没有发现这与SRS后的听力保留有关。然而，在先前的研究中，Massager等发现SRS治疗的静脉窦内部分接受较高的整体剂量与听力预留较差相关。

辐射剂量率（RDR）已经被假设影响SRS治疗后的治疗结果。在之前的一项研究中，我们认为较低的RDR(小于2.5 Gy/min)与发生急性放射副反应的风险降低有关[Similar results were reproduced by Smith et al,36 suggesting that lower RDR (less than 2.675 Gy/minute) was associated with less facial nerve dysfunction and freedom from symptomatic progressive hearing loss.]。Smith等人也得出了类似的结果，表明较低的RDR(低于2.675 Gy/min)与较少的面神经功能障碍和无有症状性进行性听力损失相关[Similar results were reproduced by Smith et al,36 suggesting that lower RDR (less than 2.675 Gy/minute) was associated with less facial nerve dysfunction and freedom from symptomatic progressive hearing loss.]。然而，在Smith等人提出RDR在临床结果中的作用后，我们在一封信中主张时间因素和进一步的BED可能比RDR更为相关（the time factor and further the BED could be more relevant compared with the RDR）。

在该队列中评估的一个因素是,不同的对所考虑时间的可用选项，包括对出束时间、治疗时长和减去治疗床进入（couch-in） +治疗床退出couch-out）（关闭钴60源且不提供照射)的治疗时间的量化[A factor that was evaluated in this cohort was the different available options for what is considered the time, including the beam-on, treatment time, and a quantifification of treatment time minus the couch-in plus couch-out (in which the obalt-60 sources are closed and no irradiation is delivered).]。

值得注意的是，P值相同，优势比几乎相同，95% CI均具有统计学意义。这可以解释为所有患者都使用了(Elekta Instruments, AB)Perfexion型和ICON型Leksell自动化型伽玛刀(GK)进行治疗，因此与以前的老式伽玛刀（GK）机型相比，等中心点之间的时间框架显著缩短，目前在0.04到0.1分钟之间。在这方面，治疗时长和出束时间几乎相同，解释了这样的结果。我们确实认为，由于这些用于(出束时间，治疗时长等)，治疗床进和治疗床出不同的时间计算的有统计上显著且几乎相同的结果，应该从Perfexion和ICON型GK的治疗时间定义中排除，因为它们会导致额外的时间，这是不需要考虑的。

使辐照时间尽可能短的一个重要方面可能与逆向计划系统有关，例如Lightning (Elekta Instruments, AB)。根据我们的研究结果，这样的系统可以显著减少照射时间，为接受VSs治疗的患者提供较高的听力保留机会。

局限性

我们的研究有几个固有的局限性，特别是在回顾性分析方面。在我们看来，本研究的另一个局限性是alpha/beta比值为2.47。通常，这样的值被认为对正常大脑所使用的。然而，由于缺乏黄金标准，而且最近在文献中存在争议，我们决定在这个特定的研究中使用2.47。

结论:

我们的分析显示，听力下降的风险与男性、较高的辐射剂量率(截止2.5 Gy/min)、肿瘤接受的较高整体剂量、较高的照射时间≥20分钟和较低的BED有关。BED在55到61之间被认为是保存听力的最佳选择。

在我们看来，在未来的SRS治疗计划中，传递物理剂量的时间因素（The time factor in which a physical dose is delivered）是一个应该考虑的核心参数。较长的出束时间(超过20分钟)与(就GR级别而言)较差的听力保留率相关[Longer beam-on time (more than 20 minutes) is associated with worse hearing preservation rates (in  terms of GR class)]。SRS治疗后5年较低的BED值与听力下降有关（Longer beam-on time (more than 20 minutes) is associated with worse hearing preservation rates (in  terms of GR class)）。为了保持听力，我们的数据表明最佳BED值在55到61之间。逆向计划系统(伽玛刀Lighting)允许提供较短的治疗时长，尤其有助于将该参数保持在尽可能低的水平，从而能够为VSs患者提供更好的听力保存率。单次分割SRS的放射生物学区别性特征( Radiobiological fingerprint)正处在未来几十年潜在的范式转变的开端（at the beginning of what will potentially create a paradigm shift in the next decades）。