【系统综述】小的前庭神经鞘瘤的听力保留、面神经功能障碍和肿瘤控制:伽玛刀放射外科与显微外科比较的系统综述

《Journal of Cliniical Neurology》杂志 2023 年1月 2日在线发表印度尼西亚 Medicine Universitas Indonesia的Renindra Ananda Aman , Don Augusto Alexandro Petonengan , Muhammad Hafif  , 等撰写的《小的前庭神经鞘瘤的听力保留、面神经功能障碍和肿瘤控制:伽玛刀放射外科与显微外科比较的系统综述。Hearing Preservation, Facial Nerve Dysfunction, and Tumor Control in Small Vestibular Schwannoma: A Systematic Review of Gamma Knife Radiosurgery Versus Microsurgery》（10.3988/jcn.2023.19.e4）。

背景与目的:

前庭神经鞘瘤(Vestibular schwannoma, VS)是桥小脑角最常见的肿瘤类型，占所有颅内肿瘤的8%。由于肿瘤的不可预测性，VS的治疗目前是一个挑战。很少有研究对不同治疗方法的结果和并发症进行比较。因此，作为小于25 mm的VSs的治疗选择，我们进行了一项系统综述，以对伽玛刀放射外科(GKRS)与传统外科作比较。

前庭神经鞘瘤(Vestibular schwannoma, VS)是桥小脑角(cerebellopontine angle, CPA)区最常见的肿瘤类型。总体而言，VS占所有颅内肿瘤的8%。这些肿瘤起源于在前庭耳蜗颅神经上产生髓鞘的雪旺细胞。VS的发病率约为1 / 500，男性和女性的发病率相同。随着技术的发展和神经影像学检查的普及，发现的VS病例持续增加，因此，当肿瘤很小且尚未引起严重的神经系统并发症时，临床医师可以更早地发现肿瘤。VS按直径大小可分为直径 3 cm和≥3 cm。本研究主要集中于直径 3 cm的VS(小VS)病例。

由于肿瘤的不可预测性，小VS的治疗目前是一个挑战。VS，尤其是小VS，一般有三种治疗方案:保守治疗、放射外科和外科手术。患者的生活质量高度依赖于肿瘤的各个方面和状况。肿瘤可能被完全切除，这增加了损害患者听力的风险。部分切除术增加了肿瘤复发的风险，但通常是为了保留听神经和面神经的功能。数项研究发现，在保留听力功能方面，放射外科优于外科手术。关于VS的最佳治疗类型的研究很少，对最佳治疗一直存在争议。听力保留、面神经功能障碍的并发症及肿瘤的生长是治疗的重要方面。

只有少数研究比较了不同治疗方法治疗小VS的疗效和并发症。因此，我们进行了一项系统综述，比较伽玛刀(GKRS)和传统外科手术治疗小VS在保留听力、面神经功能障碍和肿瘤生长方面的疗效。

方法:

在PubMed、Google Scholar、Cochrane和ScienceDirect 4个在线数据库中，以“前庭神经鞘瘤”或“听神经瘤”、“伽玛刀”或“伽玛刀放射外科”、“切除术”或“开颅手术”和“听力保留”或“面神经”或“肿瘤生长”[ ("vestibular schwannoma" OR "acoustic neuroma") AND ("gamma knife" OR "gamma knife radiosurgery") AND ("resection" OR "open surgery") AND ("hearing preservation" OR "facial nerve" OR "tumor growth"). ]为关键词进行文献检索。

结果:

共纳入6篇回顾性队列研究，其中5篇文献质量尚可。共各研究的特征见表1。筛选后进行效度检验(表2)，评估研究间的偏倚风险。所有研究均显示GKRS在保留听力方面优于外科手术。2项研究表明外科在维持肿瘤控制方面优于GKRS, 1项研究表明GKRS占优势，其余研究表明GKRS与显微外科在保持肿瘤控制方面无明显差异。

在6个数据库中，我们发现了1682例患者的记录。在去除重复后，我们筛选了1427项研究，并对其中6项研究进行了审查，以评估其是否符合纳入标准。然后我们对引文进行了搜索，发现了另外5项研究。最终纳入6项研究。流程图如图1所示。

Golfinos等比较了313例肿瘤小于2.8 cm的患者:111例接受GKRS, 202例接受显微外科手术。该研究使用MATLAB算法匹配两组患者的年龄和病变大小。采用几种显微外科入路切除肿瘤:乙状窦后入路、中颅窝开颅入路和经迷路入路。在术后听力保留的评估中，排除经迷路入路。GKRS组肿瘤平均剂量为12 -13 Gy，耳蜗中位剂量为3.3 Gy (1.6- 4.2 Gy)，耳蜗中位最大剂量为6.5 Gy (3.4- 8.4 Gy)。

对于显微外科组和GKRS组的21例患者，在AAO-HNS A级和B级患者中，GKRS组的听力保留率优于显微外科组，分别为42.9%和85.7% (OR =8.0, p 0.01)。采用MATLAB算法进行病例匹配，对85例接受显微外科手术的患者和85例接受GKRS的患者进行肿瘤控制分析。由于缺乏记录，85例外科病例中有3例被排除。82例接受外科治疗的患者中，80例(97.6%)在研究期间无复发。GKRS组85例中2例因资料不足被排除，其余83例中2例接受挽救性治疗(97.6%)。

Golfinos等比较了接受显微外科的83例患者和接受GKRS治疗且术前H-B分级为ⅰ级的83例患者。在接受外科的83例患者中，9例有面神经功能障碍(H-B分级为ⅲ级和ⅳ级)，这一比例高于GKRS组(分别为11%和0%，p 0.01)。

Han等回顾性分析了接受外科治疗的55例患者和接受GKRS治疗的175例患者，其中80例为功能性听力(显微外科手术21例，GKRS 59例)。GKRS组因资料缺失剔除21例，最终纳入30例GKRS病例。在神经电生理监测下采用乙状窦后入路外科。GKRS组肿瘤中位剂量为12 Gy(范围12 - 13 Gy)，耳蜗中位受照剂量为4.15 Gy(范围3.3 - 10.5 Gy)。GKRS组和显微外科组的肿瘤控制率分别为93%和100%，而显微外科组和GKRS组在治疗后5年的听力保留率分别为71.4%和53.3%，但差异无显著性(p=0.173)。1例H-Bⅱ级患者显微外科后出现面神经功能障碍(4.7%)，GKRS组无面神经功能障碍。

作者认为，对于临床身体状况良好、听力状况良好的年轻患者，外科是较好的选择；同时，对于临床状况不良、听力状况良好(AAO-HNS A级)的老年患者，GKRS是较好的选择。

Rizk等分析了427例接受GKRS和275例接受显微外科手术的患者，平均随访时间分别为45.6和15.3个月。在神经电生理监测下采用乙状窦后入路手术。GKRS组平均肿瘤剂量为13 Gy (12.8 - 13.2 Gy)。显微外科组的肿瘤控制率优于GKRS组(分别为99.6%和64.6%)。GKRS组保留听力功能的情况比显微外科组常见(分别为72%和59.1%，p 0.01)。此外，GKRS组患者术后面神经（VII脑神经）功能优于显微外科组(p 0.001)。在外科组中，94%的患者术前H-B分级为I级，2.9%的患者为II级，74.3%的患者为I级，17.8%的患者为II级。

Pollock等10(2006)调查了82例患者，其中36例接受显微外科，46例接受GKRS。外科入路:乙状窦后入路25例，中颅窝入路2例，迷路入路9例。肿瘤平均边缘剂量为12.2 Gy，平均最大剂量为26.4 Gy。GKRS组保留听力功能的发生率远高于显微外科组(分别为63%和5%，P 0.001)。两组肿瘤控制情况差异无统计学意义。在最后一次随访检查时，GKRS组的面神经功能保留率优于显微外科组(分别为96%和75%，p 0.001)，并且接受GKRS的患者H-B分级I级和II级的患病率为98%，而显微外科组为83% (p 0.04)。

Myrseth等将91例患者分为GKRS组(n=63)和外科组(n=28)。GKRS组边缘肿瘤平均剂量为12 Gy。28例外科患者中，1例采用迷路入路，其余27例采用枕下入路。在保留听力功能方面，GKRS优于显微外科手术(2年随访后，外科组为0%，而GKRS组为68%，p 0.001)。28例行显微外科的患者中，13例出现面神经功能减退;H-B分级II级8例。GKRS组1例患者肿瘤复发后出现面神经功能障碍(H-B分级V级)，行显微外科手术切除2年随访时，GKRS组所有其他患者的前庭功能均正常。

Régis等调查了104例患者，根据肿瘤大小，GKRS组的肿瘤平均剂量为12- 14 Gy。85%的病例采用经迷路入路，其余病例采用中颅窝入路。术后，30%的患者报告GKRS治疗后听力减退，62.5%的患者报告外科后听力减退(p 0.01)。听力检查发现，40%接受GKRS的患者和5%接受显微外科手术的患者保留了听力功能(p 0.001)。随访2年时，GKRS组患者均未出现面部运动功能问题，而外科组为53% (p 0.001)，但GKRS组有2例患者在检查中出现面部运动功能轻度下降。接受GKRS的患者中有8%出现了面肌痉挛，而接受外科手术的患者中有29%出现了面肌痉挛(p 0.05)。

讨论：

在过去的20年里，GKRS已经成为一种流行的VS替代治疗方法。除观察外，GKRS和手术各有其优缺点，这取决于患者的人口统计学特征和治疗VS的具体目标，且在个体患者之间存在差异。下面我们讨论两组在听力保留、面神经功能障碍和肿瘤控制方面的结果。

显微外科手术与GKRS听力保护

VS的标准手术方式包括中颅窝入路、乙状窦后入路、经迷路入路和枕下入路。几个因素决定了手术入路，包括肿瘤的位置、类型和大小，以及患者的年龄。GKRS是显微外科手术的替代治疗方案，有特定适应证，通常用于小肿瘤。由于GKRS不涉及颅内区域的有创操作，因此与显微手术相比，GKRS损害神经系统的可能性较小。

所有纳入的研究均支持GKRS在维持术后听力功能方面优于手术。听力保留高度依赖于术前听力功能。AAO-HNS A级患者较B-D级患者更有可能保留听力功能(p 0.01).两种手术能否成功保留听力取决于术者的经验。此外，患者在权衡每种手术的获益和风险后做出选择的角色，在VS治疗中也至关重要。

所有研究均发现GKRS在保留听力功能方面优于手术。然而，Golfinos等指出，由于GKRS组的随访时间较短，因此在保留听力方面，GKRS优于显微外科手术。生存曲线显示，术后随访60个月，GKRS组与显微手术组在听力保留方面无差异。这一结果与Carlson等的研究结果相一致，即GKRS治疗后患者的听力功能将在术后早期改善，并将在10年随访时下降。然而，仍不清楚造成这些结果的原因。

GKRS与显微外科手术对肿瘤控制的比较

一项研究未比较GKRS和显微手术的肿瘤控制情况。两项研究发现手术在维持肿瘤控制方面优于GKRS，而一项研究发现GKRS占优。其余研究发现GKRS与显微手术在维持肿瘤控制方面无显著差异。

Han等调查了175例接受GKRS的患者和55例接受显微外科手术的患者，发现肿瘤控制率分别为93%和100%。据Han等所述，肿瘤全切除是一种确保肿瘤控制良好的方法。在他们的研究中，2例患者在GKRS治疗后复发，1例患者在48个月后出现听力下降，而手术组的肿瘤控制率为100%。关于该研究的一个问题是研究对象在两组之间不平衡，因此数据分析结果存在偏倚的风险。如果在显微手术组中纳入其他受试者，肿瘤控制结果可能会更差。

GKRS治疗后，一些患者出现肿瘤假性进展，肿瘤增大，随后大多数肿瘤缩小或大小固定。这常被误解为GKRS治疗后肿瘤的复发或再生长，但目前尚无强有力的证据证明这一现象。回顾性队列研究纳入118例患者，中位肿瘤体积为0.74 cm3，中位随访时间为4.1年。44%的患者出现肿瘤一过性增大，发生在中位术后1年内，并在中位2.4年开始缩小。较长的随访时间导致肿瘤在术后1 - 3年增大，随后肿瘤体积停滞，在4年、6年和6.9年随访时肿瘤体积分别减小45%、77%和90% 。

研究中的GKRS剂量和功能性听力保存

6项研究使用了相同的平均边缘肿瘤剂量(12- 13 Gy)。各研究中心的GKRS剂量是个体化的，但Schumacher等的研究表明低剂量GKRS仍可提供良好的预后。Schumacher等调查了30例接受50%等剂量线处方边缘剂量为11 Gy的VS患者，5年后无进展生存率为100%。30例患者中，1例在治疗后87个月出现肿瘤进展。在50%的研究对象中,听力功能保留。所以作者得出的结论是,低剂量的11 Gy，仍然可以提供VS的优化管理。尽管有这些发现,只有少数报告用于治疗VS的GKRS剂量.

Smith等进行了一项回顾性队列研究来分析剂量是否影响肿瘤控制和听力功能保留,使用肿瘤边缘剂量的12 Gy和高剂量率较低(p = 0.3, p = 0.575)。高剂量率或低剂量率也与听力保留和面神经功能障碍无关。但接受较低剂量率( 2,675 Gy/min)的患者无听力损失和面神经功能障碍生存率高于接受较高剂量率的患者(p 0.05)。

VS的手术入路

随着肿瘤的增大，VS常引起耳鸣、听力下降等症状。这些肿瘤大多数向外生长，离内听道很近，靠近前庭神经节(Scarpa’s ganglia)。随着肿瘤增大，它向内侧延伸进入CPA，压迫脑干和小脑。CPA内的肿瘤也位于第VIII颅神经附近，这可能会干扰听力功能。这些肿瘤以前通常在患者丧失全部听力功能时被检出，但通过高的筛查和神经诊断能力，可以早期检出这些肿瘤，而且患者通常仍还有足够的听力功能。因此，这种情况提供了各种替代治疗或方法，并允许早期管理，以维持受影响患者的生活质量。

中颅窝开颅术和乙状窦后开颅术是神经外科医生常采用的两种方法，在切除这些肿瘤的同时保留听力功能。中颅窝开颅术在保留听力功能方面优于枕下乙状窦后开颅术，但增加了脑脊液漏和术后头痛的风险。

Samii等调查了200例接受显微手术的VS患者，196例(98%)患者的肿瘤全切除，术后肿瘤复发率为0.5%。几乎所有患者(98.5%)保留了面神经功能，仅4例(2%)出现一过性神经系统并发症。

我们同意这些研究者的观点，即外科医师的经验对于实现高肿瘤全切除率、神经保留率和听力功能，且很少有并发症，至关重要，每例患者都需要个体化的手术入路。3D神经导航联合连续听觉诱发电位监测对于保留VS患者的听力功能至关重要。

面神经功能障碍

维持前庭蜗神经功能是GKRS和显微外科治疗的目标之一，尤其是对于仍有听力的患者。在接受GKRS治疗的年轻( 40岁患者)中，面神经功能障碍的发生率为30%，而在老年患者中这一发生率降至2%.

Mooney等发现导致术后面神经功能下降的因素较多，分别为肿瘤较大、位于内侧、术中神经操作、神经电生理监测反馈、术前存在神经麻痹以及术后即刻H-B分级。从研究结果来看，全切除术(GTR)一直是理想的目标，但对于有听力的患者，尤其是术中识别面神经困难的患者，应考虑行保留面神经的次全切除术(STR)。对于神经外科医生来说，选择保留面神经的GTR或STR有时是有问题的。

在保留面神经方面，GKRS优于外科手术，这可以通过低剂量实现。Yang等提示，放疗剂量是GKRS患者保留面神经的重要预后因素。采用小剂量GKRS治疗改善面神经保留的患者，肿瘤控制率达到96.7%。

GKRS生活质量

Berkowitz等研究了接受GKRS治疗的VS患者的生活质量。对SF-36问卷的回答表明，91.1%的参与者对他们的功能水平感到满意，并会向患相同疾病的亲属推荐该手术。他们的长期生活质量与普通美国人群相当。仅有3个项目具有负面影响，分别为失去平衡、听力丧失和眩晕（imbalance, loss of hearing, and vertigo）。虽然耳鸣（tinnitus）是VS中最常报告的症状之一，但它对生活质量的负面影响不如不适(discomfort)。

等待观察小VS

Prasad等考虑到这些肿瘤随时间增长缓慢，研究了将等待-扫描方法作为VS治疗策略。共分析576例单侧VS患者，其中154例有完整的5年随访(回顾性)资料在5年随访期间，154个肿瘤中的54.5%没有观察到生长，56.1%有有效听力的患者保持了功能性听力，在所有576例患者中，26%在等待-扫描方法失败后接受了手术。Kondziolka等发现，许多回顾性研究得出的结论是VS的生长速度较长，在发病后1.65- 4年之间，VS的体积增加了一倍。患者在等待和扫描期间逐渐出现症状恶化，直至约5年。对于肿瘤体积小而未选择手术切除的患者，GKRS评分优于单纯观察。与手术治疗相比，早期手术治疗可以改善患者的面神经预后，尤其是对于较大或生长较快的肿瘤(≥3 mm /年)。患者选择偏倚、个人选择和医师技能是可能影响结局的关键变量。

结论:

基于本文选择的3种结果，GKRS治疗小的VS优于显微外科。

几乎所有纳入的研究均表明，在小体积VS 中，GKRS较外科手术能更好地保留听力和减少面神经功能障碍，两种治疗方法在肿瘤生长方面无差异。然而，每个手术结果都与术者的经验和肿瘤位置相关的困难密切相关。基于本综述选择的3种结果，GKRS在小VS中优于显微外科手术。