【文献快递】现代延长非小细胞肺癌相关脑转移瘤患者的生存期

《Neurosurgery》杂志 2023 年2月 1日在线发表美国NYU Langone Health Medical Center的Assaf Berger, Reed Mullen , Kenneth Bernstein , 等撰写的《现代延长非小细胞肺癌相关脑转移瘤患者的生存期Extended Survival in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer-Associated Brain Metastases in the Modern Era》（doi: 10.1227/neu.0000000000002372.）。

背景:

长期以来，脑转移瘤(BM)被认为属于一种晚期诊断，治疗主要作为姑息性治疗，延长生存期的希望很小。使用脑部立体定向放射外科(SRS)和/或切除术，除了新的全身治疗，已经提高了总体和无进展(PFS)的生存率。

30%- 40%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在病程中发生脑转移(BM)。从历史上看，BM的诊断给予总体生存期(OS)不超过4至9个月，并被认为是约15%患者的死亡原因。全脑放疗(WBRT)对肿瘤的长期控制有限，其相关的神经认知副作用，以及中枢神经系统(CNS)活性最低的全身治疗是这些患者预后不良和生活质量下降的关键原因。然而，在先进的全身免疫和靶向治疗(TTs)的基础上，使用立体定向放射外科治疗可以改善总体生存期和无进展生存期(PFS)，有时甚至在全身治疗停止后也可以。与此同时，对好结果的期望也发生了变化。很少有研究对诊断后几年被认为是长期幸存者的脑转移瘤（BM）患者的特征进行调查。

本研究的目的是探讨当前时代NSCLC脑转移瘤患者延长生存期的可能性。

目的:

探讨在当代延长非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC) BM患者生存期的可能性。

方法:

在2008年至2020年期间，606例NSCLC患者在我们医院接受第一次伽玛刀SRS治疗BM，并收集了即时数据。我们回顾了临床、分子、影像学和治疗参数，以探讨这些因素与生存的关系。

在2008年12月至2020年1月期间，606名患者接受了伽玛刀(Elekta)立体定向放射外科(SRS)治疗NSCLC-BM。根据包括每个患者的治疗神经外科医生、放射肿瘤学家和医学肿瘤学家在内的团队讨论，选择患者进行SRS治疗。某些有症状性肿块占位效应的患者被转到手术切除，而WBRT则被提供给弥漫性多发性转移或软脑膜疾病的患者。基于注册的前瞻性数据收集始于2012年。排除2008年以前采用全身治疗方案的早期患者。我们回顾了人口学、临床、组织学、分子学和影像学数据以及系统治疗和放射外科参数。分析了整个队列首次SRS发生时的OS和PFS及其预测因子。

我们通过分析2008年至2016年间首次发生SRS并有可能活5年或更长时间的患者，确定了一组长期幸存者(第一次SRS后≥5年)。该亚组(n = 264)分为长期幸存者(≥5年，n = 38)和短期幸存者( 5年，n = 226)。在长期生存组中，我们评估了6例不需要积极治疗(全身或中枢神经系统)的患者的临床参数，随访≥3年。

放射外科治疗程序

使用Perfexion型或Icon型Leksell伽玛刀(Elekta)进行放射外科。266例患者(范围2-14例)接受多次治疗。所有临床、影像学和治疗数据都被输入一个前瞻性收集的护理点注册表。结果评估安排在SRS治疗后2个月，然后在前2年间隔3、4和6个月，如果没有发现新的肿瘤，则分别进行2 - 4年和之后的评估。需要SRS、WBRT或手术干预再治疗的进行性增强的肿瘤结节被定义为肿瘤生长(局部失败)。我们还评估了远期失效率，指的是在随访期间发生新的BM。无论是无症状或有症状的任何放射副应(AREs)，都有记录。长弛豫时间图像不匹配的瘤周斑片状强化被编码为炎症改变随着时间的推移，当影像学改变消退或手术切除后病理证实放射性坏死时，这一点得到了验证。

结果:

中位总体生存期为17个月(95% CI, 13-40)。在多变量分析中，生存率增加的预测因素包括年龄 65岁(P 0.001)， KPS≥80 (P 0.001)，无颅外转移(P 0.001)、初次SRS治疗时BM较少(≤3,P =0.003)和靶向治疗(P =0.005)，而单独化疗与较短的生存期相关(P =0.04)。在2016年之前接受治疗的患者亚组(n = 264)中，38例(14%)为长期幸存者(≥5年)，其中16%在随访结束时≥3年不需要积极的癌症治疗(全身或脑部)。

讨论：

在这项研究中，我们描述了一系列独特的非小细胞肺癌患者，他们在接受立体定向放射外科以及全身治疗转移性脑疾病后获得了长期生存。BM发生在9%至40%的全身癌症中，并与致死致残率增加有关。如果不进行治疗，BM患者的中位OS为1- 3个月，而WBRT可使其增加4 -6个月。然而，诊断和治疗的发展，包括放射外科、全身免疫治疗和TT，改善了预后，延长了OS。多年来，接受SRS治疗的合并BM的NSCLC患者的OS通常在9 - 12个月之间，但关于长期生存的报道很少。

总体生存期和长期生存率

我们整个队列的中位OS为17个月(95% CI)。在多变量分析中，生存率增加的预测因素包括年龄 65岁、KPS≥80、无颅外转移、初次SRS时BM数目较少(≤3)和TT。与其他方案治疗的患者相比，单独使用化疗与较短的生存期相关。在2008年至2016年接受治疗的患者中，14%被认为是长期幸存者(原发性SRS≥5年)。长期生存的预测因素包括较高的KPS、开颅史和TT治疗。少数长期幸存者(16%)停止任何积极的癌症治疗(SRS或全身治疗)≥3年。到目前为止，由于BM患者的预后通常较差，系列报道的较长期生存主要是指存活1 - 3年的患者。关于BM诊断后存活5至10年的报道很少。在1953例不同类型BM患者中，5年和10年生存率分别为3%(2.3%-3.8%)和1.3%(0.8%-1.9%)。我们描述了23例生存≥10年的BM患者，其中大多数(41.5%)为NSCLC。确定了改善生存的几个预后因素，包括有利的RPA分类、女性、单发BM以及接受手术和/或放射外科治疗。我们认为，开颅手术史本身并不一定改善OS，但实际上可能代表了对总体基线健康和功能状况更好，以及全身疾病控制更好的患者的选择偏向。事实上，开颅率多年来没有明显变化，保持在18%左右。新疗法能否延缓开颅手术的需要，有待作进一步研究。具体到10年生存组，良好的预后因素包括年龄小于65岁，控制原发癌部位，诊断时只有单发BM与较好的生存相关的其他参数，包括良好的表现状态(KPS或RPA)，良好的神经状态，不明确的脑转移瘤位置，最初的癌症诊断和发生脑转移瘤之间的长时间，无活动性颅外疾病，以及术后全身或放射治疗。

针对NSCLC，腺癌组织学与鳞状细胞癌和肺切除术史相比，与较好的长期生存机会相关。在2005年的一项针对不同原发癌症的BM患者的研究中，只有6.5%的患者实现了长期生存(当时定义为SRS≥4年)。长期幸存者基线时KPS较高，BM较少，颅外疾病较少。作者得出结论，一旦有效的治疗控制了颅外疾病，这些患者就可以实现长期生存。

现代新疗法与生存

可以解释预后改善的因素可以分为局部治疗和全身治疗。神经外科技术的进步，如神经导航和监测，已经降低了手术致死致残率。此外，与WBRT相比，放射外科能够获得较高的肿瘤控制率，同时赋予生存益处，保留神经认知功能和生活质量，特别是在中枢神经系统转移性疾病有限的患者中，因此放射外科已成为治疗大多数BM的标准医疗。尽管采用SRS治疗的BM数目逐渐增加，但仍出现了这些生存改善，传统上采用姑息性WBRT(图1)。多年来，我们的实践是首先对合适的候选人实施SRS治疗，并限制与之相比持续显示生存率提高的选择，而传统的NSCLC化疗，已知其OS仅为6至8个月。

TT以酪氨酸激酶抑制剂的形式，主要抑制EGFR和ALK通路。EGFR突变与转移性NSCLC和BM的存在相关，但这些突变的TT与OS增加相关，包括局部和远处肿瘤控制。在29%的队列中发现了可靶向突变，其中73%接受了TT治疗。与之前的报道一致，这些患者的生存时间明显较长，也包括了SRS治疗后生存≥5年的一大组患者。与前几代相比，第三代EGFR抑制剂奥西替尼(osimertinib)显示出血脑屏障(BBB)渗透性增加以及PFS和OS增加的有益作用。 ALK重排占NSCLC患者的4% - 8%，但它们与高达60%的BM发病率增加相关，在我们的患者中占很大一部分。这些病人通常比较年轻，没有或只有轻微的吸烟史第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂.由于继发性突变导致疾病进展，除了降低血脑屏障的渗透性外，还降低了耐药性。与第一代药物不同，第二代药物由于继发性突变和较好的血脑屏障通透性而显示出耐药性降低，与化疗相比，导致反应率和PFS提高。与EGFR突变相比，ALK突变与较长的OS相关，然而在我们对TT患者的亚组分析中，EGFR和ALK抑制剂之间没有显著差异，P =0.3。也许我们的研究不是针对这个具体问题设计的，也不够有力。免疫检查点抑制剂(ICIs)总体上显著改善了NSCLC患者的预后。然而，关于BM患者的报道是相互矛盾的。一项荟萃分析显示，单药ICI治疗的患者颅内疾病控制率为60.3%与无ICI治疗的NSCLC患者相比，ICI治疗的BM患者有较长的OS。此外，与单独的立体定向放疗相比，立体定向放疗和抗PD -1/PDL-1联合治疗与改善PFS和OS以及降低神经系统死亡率相关。另一方面，对接受SRS治疗BM的NSCLC患者进行的另一项分析发现，添加ICI后，NSCLC患者的生存没有显著改善。然而，与化疗相比，纳武单抗（nivolumab） + 伊匹单抗（ipilimumab）联合治疗在NSCLC患者中显示出显著的生存改善。

肿瘤控制

在我们的研究中，SRS治疗后一年内局部肿瘤控制率为95%。与其他人群相比，局部失效的患者肿瘤更大。既往NSCLC的研究显示，局部控制率为81% ~ 98%，对于0.5 - 2 cm3且剂量≥18Gy的病灶效果更好。较低的适形性指数和小脑位置与较高的局部失效率相关与历史对照组的10%相比，ICIs还与1年局部失效率降低相关(1.1%)。有症状性肿块占位效应的局部进展偶尔需要手术切除，而无症状患者通常采用重复SRS治疗。在超过15个月的患者中，50%发生了新的脑转移瘤(远端脑失效)。年龄较小，初次SRS时BM数目较少，以及TT(而不是免疫治疗)被发现是较高的远处PFS率的预测因素。

对远处肿瘤的控制以前与几个因素有关，包括BM的数目和SRS当天发现的新肿瘤，全身性疾病进展和肿瘤组织学(鳞状细胞癌较严重)。我们的研究未发现颅外转移证据与远处脑部进展风险之间存在任何显著相关性(P =0.23)。在积极的临床和影像学监测中观察到8.7%的人群发生与治疗相关的急性反应，其中大多数是无症状的。有症状的急性反应主要是暂时的，用类固醇治疗很好，而极少数病例通过静脉注射贝伐单抗或手术切除病理证实的放射性坏死进行治疗。

局限性

我们研究的主要局限性是长期生存患者组的规模有限，这使我们无法对那些不需要积极治疗的长期生存患者进行亚组分析。需要更多的数据来分析与SRS治疗相关的新型全身疗法的起始时间及其对生存和肿瘤控制结果的影响之间的关系。

结论:

在当前SRS时代，结合有效的靶向治疗，NSCLC脑转移瘤患者长期生存是可行的。在那些生存≥5年的患者中，疾病稳定且不需要≥3年的积极治疗的几率有16%。

在当前放射外科结合新型全身疗法的时代，特别是那些接受靶向突变治疗的患者，转移性脑转移瘤患者的长期生存是可行的。对于在首次SRS治疗BM后存活超过5年的NSCLC患者，16%的患者也停止全身或SRS治疗≥3年。由于全身疗法在控制全身疾病方面变得更加有效，我们继续用积极的局部疗法(如SRS)治疗BM，可能会发现一部分具有治愈潜力的患者。