FOXR2活化型中枢神经母细胞瘤的病理诊断要点

定义

中枢神经系统神经母细胞瘤，FOXR2活化型，是一种胚胎性肿瘤，表现出不同程度的神经母细胞和/或神经元分化，包括局灶节细胞和富含神经纤维的基质。其特征是通过结构重排激活转录因子FOXR2（CNS WHO4级）。

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【ICD-0编码】9500/3 CNS神经母细胞瘤，FOXR2活化型

【ICD-11编码】2A00.1Y和XH85Z0其他指定的脑胚胎性肿瘤和神经母细胞瘤，NOS

【相关术语】无

【亚型】无

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【部位】FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤通常位于大脑半球，偶尔位于脑室内。

【临床特征】根据目前的分子标准诊断的FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤的临床资料有限。软脑膜转移在某些病例中发生。

【影像学】FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤通常表现为大脑半球的分界肿块。可能有明显的囊性成分。实性成分可显示中度和不均匀增强。

【流行病学】FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤是一种罕见的新近发现的肿瘤，流行病学数据不完整。然而，这些肿瘤通常发生在儿童期（1～10岁，中位年龄5岁），女性略占优势。FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤约占以前分类为CNS原始神经外胚层肿瘤的10%。

【病因学】迄今为止，尚未报告任何风险因素。

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【发病机制】CNS神经母细胞瘤的确切细胞起源仍然未知。在形态上被归类为CNS神经母细胞瘤的肿瘤中，最常见的遗传改变是复杂的染色体间和染色体内重排，聚集在转录因子基因FOXR2上，在整个FOXR2基因和不同的基因伴侣之间产生融合。与其他CNS肿瘤类型和非肿瘤性脑组织中的表达相比，CNS神经母细胞瘤中FOXR2表达水平升高，提示活性基因启动子（可能通过增强子劫持）促进了FOXR2的激活。虽然FOXR2已被证明在中枢神经系统胚胎性肿瘤的形成中起着致病作用，但确切的潜在机制尚未阐明。

【大体表现】关于FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤的大体表现，目前报道的数据不足。然而，中枢神经系统胚胎肿瘤通常是边界清楚的粉红色肿块。质软，除非它们含有显著的促结缔组织增生成分，这种病例质硬，通常是棕褐色。

【组织病理学】在显微镜下许多区域，FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤由片状分布的差分化细胞组成，这些细胞具有高N：C（核：质）比；圆形、卵圆形或成角深染细胞核；低分化区域核分裂象丰富，分化区域核分裂象较少。相邻CNS实质的浸润是可变的。坏死区域很常见，微血管增生（不太常见）。栅栏状胚胎细胞和Homer Wright（神经母细胞）菊形团可能很明显。可能存在显示神经细胞分化和成熟神经节细胞的细胞，通常呈簇状（称为节细胞性神经母细胞瘤）。

【免疫表型】FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤中的大多数细胞强表达OLIG2。一些胚胎细胞Syn阳性，但其在神经元细胞或神经节细胞分化区域表达增强。GFAP和波形蛋白通常阴性，尽管前者的染色可以识别出反应性星形胶质细胞。也可弥漫强表达TTF-1（也称为：NKX2-1）；SOX10( )，MAP2( )，Ki-67增殖指数较高。

【细胞学】分期需要评估脑脊液中是否存在肿瘤细胞。

图1.FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤组织形态学表现：在神经纤维样基质背景下见神经细胞和神经母细胞；

图2.FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤组织形态学表现：部分病例显示局灶神经节细胞形成（节细胞性神经母细胞瘤的表型）；

图3.（左）具有多少不一神经元分化的肿瘤细胞可排列成片状或带有中央神经纤维的神经母细胞菊形团（箭头）；（右）FOXR2活化型中枢神经母细胞瘤（和节细胞性神经母细胞瘤）显示OLIG2弥漫强阳性，这有助于与其他中枢神经系统胚胎性肿瘤的鉴别。

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【诊断性分子病理学】FOXR2的结构重排频繁且通常很复杂，需要下一代测序方法进行检测。此外，通过拷贝数分析可以看到影响Xp11.21染色体上FOXR2基因位点的改变。大多数肿瘤中存在1q染色体获得（近100%），16q缺少（70%）和17q获得（62%）。大多数未被分类为髓母细胞瘤、具有多层菊形团的胚胎性肿瘤、非典型畸胎瘤样/横纹样瘤或松果体母细胞瘤的CNS胚胎性肿瘤都是FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤。然而，高FOXR2表达也出现在部分高级别胶质瘤和髓母细胞瘤中（很少）。包括FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤在内的DNA甲基化簇是不同的；因此，DNA甲基化谱可以帮助这些肿瘤的诊断和鉴别诊断。

【基本和理想的诊断标准】

基本的：局灶有神经母细胞或神经元分化的胚胎性肿瘤。

和：通过结构重排和基因融合激活FOXR2

或（对于未解决的病变）

与CNS神经母细胞瘤相关的DNA甲基化谱，FOXR2激活。

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【鉴别诊断】

（1）具有原始神经元成分的高级别胶质瘤：尤其是儿童病例，两者均可显示浸润性生长、微血管增生、OLIG2（ ）和SOX10（ ），通常含有基因扩增（例如PDGFRA、MYCN）±突变。

（2）其他中枢神经系统胚胎性肿瘤：通常为OLIG2（-）和SOX10（-），有其他肿瘤定义的分子改变。

（3）室管膜瘤：Syn(-), OLIG2(-)，有ZFTA基因融合等改变。

【预后和预测】

关于FOXR2活化型CNS神经母细胞瘤的预后信息有限。在一项得到分子证实的研究中，5年无进展生存率和总生存率分别为63%和85%。

【参考文献】

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