由于放疗是治疗大部分儿童脑肿瘤的方法之一，减少长期的不良反应和保持认知功能对于儿童患者非常重要。质子治疗可在保护周围组织的同时向目标靶区递送高剂量。一项发表在Cancers (Basel)上的研究介绍了德国埃森质子治疗中心开展的前瞻性注册研究KiProReg，分析了脑肿瘤儿童采用质子治疗的结果和不良反应，探讨了质子治疗在大型前瞻性登记研究中的结果和可行性，对生存数据进行评估，对神经毒性数据进行分析，还评估了不良反应的临床危险因素，改善治疗计划决策。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)可获取全文。
2013年8月至2017年10月期间因颅内肿瘤接受质子治疗的儿童参加了前瞻性注册研究 KiProReg。294例患者参加了这项研究，最常见的肿瘤类型是室管膜瘤和髓母细胞瘤(图1)。199例患者在接受质子治疗后获得了疾病控制。在95例患者中观察到疾病进展，包括局部复发43例、转移34例或两者同时发生18例。从治疗到进展的中位时间为7.5个月(范围为0.1~76.1个月)。54例患者死亡，50例患者的死亡原因为疾病进展。整个队列的3年总生存率(OS)为82.7%，3年无进展生存率(PFS)为67.3%，3年局部控制率(LC)为79.5%。单因素分析显示，转移性疾病、质子治疗时麻醉、年龄＜4岁、质子治疗剂量≥59 Gy(RBE)是OS、PFS和LC的显著负因素。在多变量Cox回归分析中，质子治疗时麻醉对所有生存结果的影响仍然显著，高剂量质子治疗时LC仍然显著，PFS也显著。所有生存危险因素的单因素和多因素分析结果均见表1和表2。85例室管膜瘤患儿中有38例发生了疾病进展。21例为局部进展，12例发生转移，5例发生局部转移。仍存活的儿童的中位随访时间为41.7个月(范围为3.2~83.3个月)。3年OS、PFS和LC分别为89.2%、51.8%和67.3%。原发性病灶患者中，3年OS、PFS和LC分别为96.7%、58.4%和70.8%(图2)。与肿瘤复发或进展患者组相比，OS和PFS在初步诊断时治疗的患者显著优越。复发组中未接受预放疗的患者，3年OS、PFS和LC分别为85.7%、35.6%和48.6%，但与其他患者的差异不显著。
58例髓母细胞瘤患者中有45例获得了疾病控制。13例患者出现病情进展。到评估结束时，已有10例患者死亡。幸存者的中位随访时间为38.6个月(范围为9.0~67.1个月)。3年的生存率为83.8%，3年PFS和3年LC分别为80.0%和92.2%。原发性病灶患者3年OS、PFS和LC分别为89.1%、84.2%和92.2%(图3)。
35例非典型畸胎样横纹肌样肿瘤(ATRT)中有20例病情进展(57.1%)。17例患者在疾病进展后死亡(局部进展5例，转移9例，两者兼有3例)。3年OS为53.2%，3年的PFS和LC分别为42.4%和66.5%(图4)。疾病进展发生在质子治疗后0.1~31.8个月之间。幸存者的中位随访时间为46.8个月(范围为23.6~76.1个月)。14例患者的随访时间持续时间超过34个月，无疾病进展。
30例低级别胶质瘤儿童中有24例没有经历疾病进展。2例患者死亡，8例儿童有局部复发或局部复发并伴有转移。存活患者的中位随访时间为47.4个月(范围为8.8~16.7个月)。整个队列的3年OS为92.8%，3年的PFS和LC分别为79.3%和82.7%(图5)。图5. 低级别胶质瘤患者的生存曲线231例患者在质子治疗后3个月、189例患者在质子治疗后1年、147例患者在质子治疗后2年、110例患者在质子治疗后3年、62例患者在质子治疗后4年报告了不良反应事件。在质子治疗过程中，268例患者发生低级别不良事件(1-2级)。66例患者有高级别血液毒性，26例患者出现发热，分级为≤2级。2例患者不得不提前终止质子治疗；一个是由于新诊断的急性髓性白血病，另一个是由于疑似疾病进展。关于质子治疗术后的晚期毒性反应，有2例患者出现了新的视力下降，评分为4级。对于这些患者，交叉的Dmax和D50分别为55.42 Gy(RBE)、53.16 Gy(RBE)和57.70 Gy(RBE)、51.07 Gy(RBE)。4.8%的患者报告了高级别耳毒性(≥3级)，一例出现听力障碍4级，13例儿童出现3级耳毒性(新出现8例，恶化5例)。5例患者报告了3级皮肤不良事件，皮肤萎缩4例，皮肤干燥1例。其中一名儿童在第二次放疗后出现皮肤萎缩。17例患者在长期随访期间发生了3级中枢神经系统(CNS)不良事件(新的不良事件7例，恶化10例)，2例患者出现视力丧失。这项分析介绍了前瞻性登记研究中使用质子治疗儿童中枢神经系统肿瘤的经验和随访。先前的研究分析了一系列儿童中枢神经系统恶性肿瘤，报告的5年OS率在73.6%至81.7%之间。因此，在我们的队列中发现的OS为83.3%在预期范围内。特定实体亚组的生存数据也在以前报道的结果范围内。在室管膜瘤亚组中，PFS低于最近发表的研究，即使仅比较了原发性诊断的患者。我们的队列的年龄(中位数3.1岁)较低。单因素分析中，麻醉是所有检查结果的危险因素，在测试混杂因素时，在COX回归中仍然显著。除了年龄之外，还需要麻醉的原因可能是患者无法有意识地保持依从性。经多变量分析后，质子治疗前的转移性疾病是一个显著的阴性因素。剂量低于59 Gy(RBE)与更好的PFS和LC显著相关。然而，由于这项研究包含不同的实体，在较低侵袭性的组织学诊断中，通常也给予较低的处方剂量。一般来说，质子治疗的耐受性良好。只有2例患者在达到处方剂量前必须提前终止质子治疗，但没有一例是由于急性毒性。较长时间的治疗中断都是由于植入的医疗设备的故障或感染，而与急性治疗毒性无关。在大多数患者中，神经毒性评分在检查时间内保持稳定甚至改善。最常见的新型高级别神经毒性是记忆损伤。由于我们的队列患者的中位年龄较低，随访观察时间相对较短，因此这一结果很难报告，这可能会导致对这一不良事件的低估。我们的研究有几个局限性，包括一些实体亚组的规模小和观察时间有限。不同患者的治疗策略也有所不同。我们的研究结果表明，质子治疗对儿童中枢神经系统肿瘤有很好的结果。可行性和长期不良反应均在预期范围内。需要更长时间的随访和更大规模的队列来进一步评估长期生存期。需要标准化的神经认知测试来调查认知结果。进一步改进治疗策略以确保不影响后期的生活质量。未来的研究可能有助于识别严重不良反应风险较高的患者亚组。(质子中国 编译报道)参考文献：Peters S, Frisch S, Stock A, et al. Proton Beam Therapy for
Pediatric Tumors of the Central Nervous System-Experiences of Clinical Outcome
and Feasibility from the KiProReg Study. Cancers (Basel). 2022 Nov
28;14(23):5863.
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儿童中枢神经系统肿瘤质子治疗的临床结果和可行性经验
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图5. 低级别胶质瘤患者的生存曲线
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