——背景——
PDB数据库中含丰富的配体-蛋白结构资源，但是这些配体的信息没有被显式运用到目前的对接算法中。斯洛文尼亚科佩尔大学的Janežič等人发展了名为ProBiS-Dock的柔性对接方法，ProBiS-Dock可以充分利用PDB配体-蛋白结构的已有知识搜索新的活性化合物。该工作于2022年3月发表在Journal of Chemical Information and Modeling上。
——方法——
首先，ProBiS算法会将query蛋白的表面与PDB中其他蛋白进行比较，寻找相似的结合位点。匹配到晶体结构中的配体会根据结合位点的重叠对齐，转移到query蛋白的结合位点上，作为对接的配体模板。为了进行柔性对接，配体模板可以与query蛋白的结合位点发生碰撞。Query配体分子，会根据可旋转键被拆解成多个seed片段。每个片段至少含有3个原子并含有至少一根非可旋转键。每个seed片段会被对接进query蛋白，对接使用的打分函数为作者开发的combined-score。combined-score包含两项：ProBiS-score表示seed片段与配体模板分子在1 Å内存在共同原子类型的打分；RMR6为基于统计势的传统打分函数，clash作用打分会被关闭。
每个片段对接的结果会被聚类并选出打分位于前15%的结构。
步骤（2）中得到的所有结构会被作者开发的MaxCliqueDyn-Weight算法拼接成完整的配体分子。每个seed片段的结构会被视为一个节点，combined-score打分被视为节点的权重，小于一定距离的节点会被连上边。这里MaxCliqueDyn-Weight算法解决的拼接问题就是在搜索k个片段连成的子图具有最大的总权重。最终至多1000个子图会被输出并根据2 Å的RMSD聚类它们的结构，最多100个得分最高的配体构象会被保留。最后，筛选出的潜在复合物构象会被力场优化。配体、结合位点8 Å内的蛋白主链与侧链可以灵活运动。优化得到的构象会根据combined-score进行排序。作者在DUD-E数据集的91个蛋白上评估了ProBiS-Dock分辨活性分子与decoy。ProBiS-Dock平均的ROC AUC为0.75，高于AutoDock Vina 0.68（图2）。并且ProBiS-Dock搜索得到的模板配体与活性分子间的平均Tanimoto系数为0.39，最大Tanimoto系数为0.70，这说明活性分子和配体模板并不是特别接近。
图2. ProBiS-Dock方与AutoDock Vina在DUD-E数据集上的ROC AUC分布之后在SB2012数据集上，作者进行了cross-dock以测试柔性对接。在评估中，一次对接成功表示得到结构的RMSD与晶体结构在2 Å内，采样失败表示所有对接结果都没有成功。ProBiS-Dock取得的了平均46.2%的对接成功率，而AutoDock Vina只有24.5%的成功率。为了评估AutoDock Vina算法柔性对接的能力，作者计算了cross-dock蛋白家族中每对受体的结合位点的RMSD，以此反应柔性对接的难度（图3）。可以看出ProBiS-Dock在各个难度上都强于AutoDock Vina，并且在RMSD位于2.0~3.0 Å的难度下也会有较大机会获得成功。
图3. ProBiS-Dock方法与AutoDock Vina在SB2012数据集上cross-dock柔性对接的表现。最后，作者从ZINC All Clean subset挑选了一百万个分子，使用ProBiS-Dock对IDO1蛋白进行虚拟筛选。其中，筛选出的两个可以买到的化合物实验测试出的IC50分别为41.5与30.8 μM，与已知的抑制剂PKL有一定的骨架相似性（表1）。在这个工作中，作者发展了ProBis-Dock算法，可以在对接中同时考虑配体与受体的柔性。ProBis-Dock充分利用了相似结合位点的模板配体信息，将其吸收进打分函数中，指导柔性对接，取得了不错的效果。
表1. ProBiS-Dock虚拟筛选出的两个IDO1抑制剂与PKL的结构以及IC50值。Janez Konc., et al., ProBiS-Dock: A Hybrid Multitemplate Homology Flexible Docking Algorithm Enabled by Protein Binding Site Comparison.J. Chem. Inf. Model.2022, 62,1573-1584Štular, et al., Discovery of Mycobacterium Tuberculosis InhA Inhibitors by Binding Sites Comparison and Ligands Prediction. J. Med. Chem. 2016, 59, 11069– 11078
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