含有α-立体中心的酰胺是一类重要的生物活性结构。目前人们已通过不同的不对称催化方法合成酰胺，如酰胺的α-官能团化，类卡宾化合物的C-H插入以及α,β-不饱和酰胺的加氢/硼氢化反应。这一领域虽已有所突破，但仍有一些问题亟待解决。 氨基羰基化反应在这方面的应用前景已经引起了人们的广泛关注，它通过过渡金属催化将简单烯烃、胺和CO 直接转化为有价值的酰胺。虽然含有一个α-立体中心的羧酸和酯可以通过不对称羟基羰基化和烷氧基羰基化制得，但通过不对称氨基羰基化反应合成α-取代手性酰胺仍不成熟。铜和钯催化的不对称氨基羰基化反应虽有进展，但钯催化烷基烯烃合成手性酰胺的方法存在底物范围有限、对映选择性低和区域选择性中等的问题。因此，从烷基烯烃直接合成α-取代手性酰胺的方法还有待进一步研究。近日，美国西北大学Karl A. Scheidt课题组和俄勒冈州立大学Paul H.-Y. Cheong课题组合作报道了一种铜催化的对称硼化酰胺化反应，为这一问题提供了新的解决方案。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c10507）。 铜催化的硼化反应是一种从不饱和底物和亲电试剂制备多官能团产物的有效策略。尽管Cu−B中间体可以与不饱和底物和亲电试剂同时反应，但迄今为止大多数反应都是通过将不饱和底物迁移插入Cu−B，然后与亲电试剂作用得到最终产物。目前，利用芳香烯烃作为底物通过铜催化的方法制备具有α-立体中心的手性酰胺的方法已被报道，但烷基烯烃作为底物的反应还有待探究 结合此前烯丙基铜中间体在不对称反应中的重要作用。作者成功实现了一种高对映选择性的铜催化芳基和烷基烯烃的不对称硼化酰胺化反应，烯丙基铜中间体与异氰酸酯反应可以高产率、高对映选择性地制得具有α-立体中心的α-乙烯基β-硼基酰胺，含硼部分可以继续进行后续官能团转化。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以环己基联烯1a和异氰酸苄酯2a为模型底物进行条件筛选。最终作者发现当反应组成为Cu(OAc)2（5 mol%）、L2-(S,S)（6 mol%）、B2pin2（2.5当量）和tBuONa（2.0当量）时，可以在40 °C下以78%的产率和92:8的对映体比例（e.r.）生成目标产物3a。另外，用Et2O作为辅助溶剂可以保证对映选择性的同时提高收率。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者进行了底物拓展。对于联烯来说，对位（3c, 3d）、间位（3e, 3f）和邻位（3g-3i）上具有给电子基团和吸电子基团的芳香烯烃反应较为合适，产物的产率高，对映选择性好。具有大位阻芳基（3g-3i, 3k）的产物具有良好的对映体比例。值得注意的是，该反应与具有简单脂肪链（3l, 3m）、硅醚（3n）、酯（3o）、氯 （3p）和苯基（3q）的联烯兼容，反应产率高，er高。作者用X射线晶体学分析确定了主要对映体的绝对构型为S。对于其它类型的联烯而言：1,1-二取代联烯1aa可以得到季碳产物4a，但仅有28%的产率和72:28 er。当采用外消旋1,3-二取代联烯1ab时，可以高效地得到产物4b。1ab与异氰酸苄酯反应得到4c，产率为36%，er为95:5；而4d由外消旋联烯反应得到，对映选择性有所降低。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者研究了异氰酸酯在该反应中的适用范围。烷基异氰酸酯可产生相应的产物（3r-3t），4-甲氧基取代的异氰酸酯可高产率地得到3u，但对映选择性较低。含硅醚和烯丙基的异氰酸酯同样适用，可以高效得到3v和3w。此外，当使用任一手性配体（L2-S,S和L2-R,R）时，含有立体中心的异氰酸酯都能有效地转化为酰胺产物（3x, 3y），这表明对映选择性的控制最终是通过手性催化剂实现的。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于前人的研究和DFT计算，作者提出了一种可能的机理。首先， Cu(OAc)2、L2和NaOtBu原位反应生成具有催化活性的A。随后A与B2(pin)2发生转金属化反应得到Cu-B(pin)物种B。中间体B与联烯1发生区域和化学选择性反应，得到烯丙基铜中间体C。C通过六元过渡态D经过γ-加成到异氰酸酯中得到E。最后E经过质子化得到目标产物与A。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者对这一反应的应用前景进行说明。反应产物3n去保护可以得到醇，再经氧化后得到的醛分子内缩合生成δ-内酰胺5，产率为70%，er为92:8。另外，通过Cu催化的Ullmann偶联可以在两步内得到相应的β-内酰胺7 （98:2 er）。当用Pd/dppf进行Suzuki偶联时，相应的1,1-二取代烯烃8（60%收率，95:5 er）可很容易获得，且没有竞争的异构化产物9b。铑催化3b的加氢反应可以得到高非对映选择性的9 （>95:5 d.r.）。通过对9的B(pin)基团进行立体保留氧化，能高产率地得到具有良好非对映选择性的10（>95:5 d.r.）。该反应可以高效地得到与羟醛缩合立体化学相反的产物10，两步反应得到的环氨基甲酸酯11的总收率达到50%。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者开发了一种高效的铜催化对映选择性硼化酰胺化反应，首次实现了烷基烯烃作为底物通过铜催化的方法合成具有α-立体中心的手性酰胺。该方法对映选择性好，官能团耐受度高，可以获得对映体富集的芳基和烷基取代的α-立体中心酰胺，具有重要的应用价值。Enantioselective Copper-Catalyzed Borylative Amidation of Allenes. Seunghwan Byun, Abdikani Omar Farah, Henry R. Wise, Andrew Katchmar, Paul H.-Y. Cheong,* Karl A. Scheidt*.J. Am. Chem. Soc., 2022. DOI: 10.1021/jacs.2c10507
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【催化】JACS：铜催化的不对称硼化酰胺化反应
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