Nature Synthesis-羧酸的α位选择性氘代

选择性氘标记可以极大地增强药物分子的化学稳定性和耐受性，并对其功能的影响很小。并且氘标记药物是监测药代动力学和阐明代谢物的重要工具。此外，氘标记也广泛用于合成有机化学，用于提高保护基团的稳定性和阐明作用机制。因此，探索氘标记分子的化学合成可以为多个科学领域的功能分子创新和发现打开新的大门。羧酸是一种药物化学中常见的结构单元，存在于各种药物中，如非甾体抗炎药（或非甾体抗炎药）以及天然产物中。羧酸的用途因其转化为各种有价值的功能而增强，因此，氘标记的羧酸是具有价值的氘代化合物。尽管人们一直在努力实现羧酸的高效氘标记方法，但发展一种温和的、能够应用于高度复杂和功能化的药物和含羧酸的天然产品的催化方法，仍然是一个长期的挑战。近期，日本九州大学R. Yazaki和T. Ohshima课题组报道了一种三元催化体系（K2CO3, Piv2O, DMAP），在温和条件下，高效地实现了羧酸α位选择性氘代。该方法具有广泛的官能团耐受性和底物适用性，并能兼容多种天然产物和药物等结构复杂的分子。为了发展此策略，作者聚焦于α-H易离去的混合酸酐。经典的Perkin反应表明，混酐在弱Brønsted碱的存在下能够有效的脱质子，形成稳定的烯醇物种。作者认为，该反应可能通过以下机理进行：首先混合酸酐Ⅰ和DMAP形成酰基吡啶物种Ⅱ，在羧酸盐作用下形成烯醇物种Ⅲ，并伴随羧酸盐和混合酸酐的酰基交换。为了避免酸酐水解，作者以氘代丙酮作为氘源。烯醇物种Ⅲ被氘代羧酸氘代得到α-氘代酰基吡啶物种Ⅳ，随后和羧酸盐发生酰基交换得到α-氘代羧酸产物。基于以上假设，作者以4-（4-甲氧基苯基）丁酸1作为模型底物进行条件筛选，并通过控制实验表明三种催化剂缺一不可。作者进行控制实验表明DMAP可以有效促进烯醇化过程的进行。除此之外，作者使用1作为原料进行克级制备，证明了该反应的实用性。得到最佳反应条件后，作者对反应底物进行了拓展。实验结果表明该反应具有广泛的官能团耐受性和底物适用性，对于天然产物（亚油酸及其衍生物、石胆酸衍生物和γ－氨基丁酸衍生物）和药物（氯芬衍生物、恶丙嗪、氯霉素、加巴喷丁衍生物、依托多拉酸）等复杂分子均可兼容。除此之外，α-烷基取代的羧酸以及α-芳基取代的羧酸也可以兼容（联苯乙酸、伊索克酸、消炎痛、舒林酸、佐美酸、酮洛芬、洛索洛芬等药物）。最后，一些α-杂原子（O、S、N）取代的羧酸也可以实现氘代过程。一系列保护的α-氨基酸（丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、赖氨酸、蛋氨酸）和多肽衍生物也能够得到很高的氘代度。最后，作者使用该方法实现了氘代EP3受体拮抗剂的全合成，并在代谢稳定性实验中发现，氘代后EP3受体拮抗剂在人类细胞中的代谢稳定性增强。总结：作者受传统反应启发，开发了一种三重催化体系（K2CO3, Piv2O, DMAP），高效地实现了羧酸α位的氘代反应。该反应条件温和，化学选择性好，底物适用性广，兼容很多天然产物及药物分子。对合成出的氘代产物进行了多种合成转化并利用，实现了氘化EP3受体拮抗剂的全合成，通过代谢实验，证明了此反应的实用性。

文献来源：Tanaka, T., Koga, Y., Honda, Y. et al. Ternary catalytic α-deuteration of carboxylic acids. Nat. Synth., 1, 824–830 (2022). /10.1038/s44160-022-00139-9

本站是提供个人知识管理的网络存储空间，所有内容均由用户发布，不代表本站观点。请注意甄别内容中的联系方式、诱导购买等信息，谨防诈骗。如发现有害或侵权内容，请点击一键举报。