admin Signal Transduction and Targeted Therapy: 一类具有广谱抗癌活性的USP2528抑制剂的鉴定
来源：生物谷原创 2022-12-31 13:42
越来越多的证据表明，USP28可能成为癌症治疗的靶点。为了鉴定其抑制剂，研究者筛选了10万个合成化合物文库，发现了3个具有显著抑制活性的先导化合物，CT1001-1003。
越来越多的证据表明，USP28可能成为癌症治疗的靶点。为了鉴定其抑制剂，研究者筛选了10万个合成化合物文库，发现了3个具有显著抑制活性的先导化合物，CT1001-1003。
近日，来自浙江大学第一附属医院的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Identification of a class of potent USP25/28 inhibitors with broad-spectrum anti-cancer activity”的文章，该研究确定了一类有效的USP25/28抑制剂，显示出广泛的抗肿瘤活性。
这些化合物的优化导致了CT1018，一种更强的抑制剂。CT1018与CT1002几乎相同，只是它在3-氨基上是半甲基化的。有趣的是，3-氨基的完全甲基化几乎杀死了抑制活性，用乙基取代甲基也导致了较弱的抑制剂。
这些结果表明，3-氨基的半甲基化是抑制活性的关键。然而，CT1018在基于细胞的检测中是无效的。持续优化导致CT1073和CT1113。这两个化合物对USP28以及与之密切相关的USP25都有很强的抗药性。
3-氨基半甲基化的重要性对CT1073也是如此，因为它的非甲基化版本CT1008是一种弱得多的抑制物。CT1113含有一个手性中心，一个对映体比另一个对映体更有效。这些化合物的特异性表现为对其他去泛素酶和SENP1缺乏高达10μ的活性。此外，研究者还用SPR仪测量了缓蚀剂与USP25/28之间的相互作用动力学。I、CT1073和CT1113具有类似的USP25和USP28的KDS。
USP28抑制剂的鉴定
研究者通过主要脏器的组织学检查也没有发现任何明显的变化。在肠道中，CT1113处理的小鼠的绒毛与对照组动物的绒毛是难以区分的。令人惊讶的是，CT1113处理完全没有破坏隐窝中的增殖(通过BrdU掺入测量)。
C-myc免疫组织化学染色显示对照组有很强的c-myc表达，而CT1113处理的肠段c-myc表达明显减少，这与免疫印迹分析的结果一致。然而，c-myc的表达在隐窝中持续存在，这表明尽管受到USP28的抑制，干细胞仍能保持c-myc的表达。
本研究结果提供了一种解释，即CT1113处理没有破坏隐窝中的增殖。此外，在睾丸中，CT1113给药没有引起组织结构的任何异常，也没有引起精原细胞的增殖。总之，研究者确定了一类有效的USP25/28抑制剂，显示出广泛的抗肿瘤活性。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
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