流动化学让Wolff-Kishner-黄鸣龙反应更加实用！

      醛或酮的羰基在强碱性条件下可与肼作用被还原为亚甲基。最早Wolff-Kishner的方法是将醛或酮与肼和金属钠或钾在高温(约200℃)下加热反应，需要在封管或高压釜中进行，操作不方便。黄鸣龙改进不用封管而在高沸点溶剂如一缩二乙二醇(二甘醇，b.p.245℃)中，常压下即可完成。反应先将底物与氢氧化钠、肼和高沸点醇类的水溶液混合加热，生成腙后，将水和过量肼蒸出，待温度达到195～200℃时回流3～4小时后完成。

Wolff-Kishner-黄鸣龙反应的三个阶段

       虽然还有其他的还原羰基到亚甲基的方法，如1）对酸性耐受的底物可以采用Clemmensen还原（Zn-Hg/HCl，或者Zn/TFA）；2）一些对高温或者强碱敏感的底物可以转成对甲苯磺酰腙，再用NaBH3CN或NaBH(OAc)3在弱酸条件下还原；3）使用Lewis酸和硅氢或者硼氢试剂反应，但这些反应在淬灭过程中大多会产生大量的废弃物，后处理也较为麻烦。而Wolff-Kishner-黄鸣龙使用廉价易得的水合肼，产物仅为水和N2，反应后处理相对简单，因此该反应在合成上也具有一定的优势。但Wolff-Kishner-黄鸣龙反应在实际合成中仍存在着一些挑战：      

• Batch反应釜上方积聚大量易爆的气态肼蒸汽，存在着巨大的安全风险

• Batch反应釜材质兼容性也存在问题，在高温下强碱会腐蚀玻璃/搪瓷釜，不锈钢釜会催化肼的分解也不适合

• Batch反应中过量肼被蒸馏出的可能导致不可逆生成azine副产物

• Batch反应通常需要大大过量的水合肼(3-10eq)

 碳化硅反应器

      借助流动化学技术，采用导热性能极佳的碳化硅微通道反应器，则可以大大克服以上Batch开展该类反应的劣势。以二苯甲酮为模板底物，仅需加入1.5eq的水合肼，3eq的碱，在200psi的背压下，200℃反应5min，即可以83%的收率得到目标产物。值得指出的是，当背压降至100psi时，由于大量肼蒸汽溢出造成体系中肼浓度的下降而使得副产物azine的量增加，导致产物的收率降低。降低反应温度或者降低氢氧化钾的用量均会导致难溶性azine副产物的增加而堵塞管道。

 Wolff-Kishner-黄鸣龙反应的条件筛选

      该反应具有良好的底物兼容性，双芳基酮，双烷基酮，以及芳基烷基酮底物均可以发生反应，醛类底物1i-1k也可以被还原为亚甲基。

Wolff-Kishner-黄鸣龙反应的底物拓展

      借助碳化硅微通道反应器，Wolff-Kishner-黄鸣龙反应变得更加的实用：

• 反应仅需2-15min，相对于Batch三个阶段长时间加热，反应速率大大提升

• 仅需1.5eq的水合肼，避免大量使用危险的水合肼

• 不存在反应釜材质的不兼容问题

• 反应更加安全

• 没有有害副产物的生成，相对其他还原方法更加环境友好

• 具有放大生产的潜力
  

参考文献：Klavs F. Jensen., Green Chem., 2014, 16, 176–180.