流动化学让Wolff-Kishner-黄鸣龙反应更加实用!
醛或酮的羰基在强碱性条件下可与肼作用被还原为亚甲基。最早Wolff-Kishner的方法是将醛或酮与肼和金属钠或钾在高温(约200℃)下加热反应,需要在封管或高压釜中进行,操作不方便。黄鸣龙改进不用封管而在高沸点溶剂如一缩二乙二醇(二甘醇,b.p.245℃)中,常压下即可完成。反应先将底物与氢氧化钠、肼和高沸点醇类的水溶液混合加热,生成腙后,将水和过量肼蒸出,待温度达到195~200℃时回流3~4小时后完成。
Wolff-Kishner-黄鸣龙反应的三个阶段
虽然还有其他的还原羰基到亚甲基的方法,如1)对酸性耐受的底物可以采用Clemmensen还原(Zn-Hg/HCl,或者Zn/TFA);2)一些对高温或者强碱敏感的底物可以转成对甲苯磺酰腙,再用NaBH3CN或NaBH(OAc)3在弱酸条件下还原;3)使用Lewis酸和硅氢或者硼氢试剂反应,但这些反应在淬灭过程中大多会产生大量的废弃物,后处理也较为麻烦。而Wolff-Kishner-黄鸣龙使用廉价易得的水合肼,产物仅为水和N2,反应后处理相对简单,因此该反应在合成上也具有一定的优势。但Wolff-Kishner-黄鸣龙反应在实际合成中仍存在着一些挑战:
Batch反应釜上方积聚大量易爆的气态肼蒸汽,存在着巨大的安全风险
Batch反应釜材质兼容性也存在问题,在高温下强碱会腐蚀玻璃/搪瓷釜,不锈钢釜会催化肼的分解也不适合
Batch反应中过量肼被蒸馏出的可能导致不可逆生成azine副产物
Batch反应通常需要大大过量的水合肼(3-10eq)
碳化硅反应器
借助流动化学技术,采用导热性能极佳的碳化硅微通道反应器,则可以大大克服以上Batch开展该类反应的劣势。以二苯甲酮为模板底物,仅需加入1.5eq的水合肼,3eq的碱,在200psi的背压下,200℃反应5min,即可以83%的收率得到目标产物。值得指出的是,当背压降至100psi时,由于大量肼蒸汽溢出造成体系中肼浓度的下降而使得副产物azine的量增加,导致产物的收率降低。降低反应温度或者降低氢氧化钾的用量均会导致难溶性azine副产物的增加而堵塞管道。
Wolff-Kishner-黄鸣龙反应的条件筛选
该反应具有良好的底物兼容性,双芳基酮,双烷基酮,以及芳基烷基酮底物均可以发生反应,醛类底物1i-1k也可以被还原为亚甲基。
Wolff-Kishner-黄鸣龙反应的底物拓展
借助碳化硅微通道反应器,Wolff-Kishner-黄鸣龙反应变得更加的实用:
反应仅需2-15min,相对于Batch三个阶段长时间加热,反应速率大大提升
仅需1.5eq的水合肼,避免大量使用危险的水合肼
不存在反应釜材质的不兼容问题
反应更加安全
没有有害副产物的生成,相对其他还原方法更加环境友好
具有放大生产的潜力
参考文献:Klavs F. Jensen., Green Chem., 2014, 16, 176–180.
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