胆道癌HER2靶向治疗新成果：Zanidatamab在HER2扩增和表达的胆道癌患者中引发反应

人表皮生长因子受体2 (EGFR2或HER2或ERBB2)属于酪氨酸激酶受体家族，具有四个不同的结构域，在配体结合后发生同源或异源二聚。因此，内在酪氨酸激酶结构域激活并触发下游信号级联，包括MAPK和PI3K/PKB通路，这对细胞生长/增殖和恶性转化至关重要。目前，这些是胃癌、食管癌和乳腺癌靶向治疗的可靠预测生物标志物。然而，最近的研究表明，在BTC中存在HER2畸变。

在BTC中靶向HER2扩增的最有希望的方式之一是曲妥珠单抗，它是一种人源化单克隆抗体，能够结合HER2的细胞外结合域。它抑制信号通路并诱导HER2降解。目前，曲妥珠单抗与tipifarnib(一种已知可阻断RAS信号的法尼基转移酶抑制剂)联合使用的一期研究正在评估中。

美国国立癌症研究所治疗选择分子分析(National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice, NCI-MATCH)试验验证了ADC药物T-DM1的有效性。HER2高表达患者的PFS为3.1个月，这一数值并不令人满意。

mpathway篮式试验验证了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗在HER2扩增/过表达队列中的肿瘤未知效应。本研究显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的疗效高于曲妥珠单抗-T-DM1，支持这种方法具有更好的抗癌质量效果。ADC药物DS-8201也正在HER2改变的患者中进行评估。Neratinib是一种口服、不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，正在进行SUMMIT篮试验的二期研究(NCT01953926);结果令人鼓舞，在25例胆管癌（CCA）患者中，客观缓解率为16%，临床获益率为28%。

zanidatamab是一种新型的、人源化的、双特异性的、igG1样的单克隆抗体，针对HER2的近膜胞外结构域和二聚体结构域。zanidatamab独特的结合谱驱动了多种作用机制，包括在一系列表达水平上与HER2的结合，受体簇的形成，以及导致HER2下调的受体内化。zanidatamab还抑制生长因子依赖和生长因子不依赖的肿瘤细胞增殖，并激活免疫介导的反应，包括抗体依赖的细胞毒性、抗体依赖的细胞吞噬和互补依赖的细胞毒性。与曲妥珠单抗相比，zanidatamab在不同HER2过表达的肿瘤细胞类型和不同HER2表达水平下具有更强的体外和体内抗肿瘤活性。来自人类细胞系和动物模型的结果表明，zanidatamab也可能对HER2低表达的肿瘤具有临床活性。

在先前的首次人体、多中心、1 期、剂量递增和扩展试验中(NCT02892123)，评估了Zanidatamab在一系列 HER2表达或扩增实体瘤中的安全性和抗肿瘤活性。第1部分的主要目标是确定最大耐受剂量，最佳生物剂量，或推荐剂量的Zanidatamab。第2部分的主要目的是评估Zanidatamab的安全性和耐受性实体瘤的单药治疗。

在第1部分(n=46)中，未检测到剂量限制毒性，且未达到最大耐受剂量。第2部分的推荐剂量(n=22胆道癌;结直肠癌N =28;其他her2表达或her2扩增的癌症n=36;总n=86)为20 mg/kg，每2周。132例患者中有4例(3%)报告了6例3级治疗相关不良事件。在第二部分，31 (37%;83例可评估患者的95% CI为27 ~ 48 7，客观缓解得到证实。无与治疗相关的死亡。

基于该研究结果，FDA于2020 年 11 月 30 日 授予zanidatamab突破性疗法称号，用于治疗先前接受过治疗的HER2基因扩增胆道癌（BTC）患者。