Lancet子刊：转移性大肠癌一线用药或有新选择！ | 热心肠日报

今天是第2392期日报。

Lancet子刊：转移性结直肠癌患者一线用药的新选择

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 招募856例不符合全剂量双联/三联化疗或根治性切除条件的转移性结直肠癌患者，1:1随机分组，分别接受曲氟尿苷-替匹嘧啶联用贝伐珠单抗（TTB组）或卡培他滨联用贝伐珠单抗（CB组）治疗；② 中位随访16.6个月，TTB组和CB组的无进展生存期分别为9.4和9.3个月，组间无显著差异，两组的无进展生存率也不存在显著差异；③ 两组的治疗相关紧急不良事件发生率分别为99%和96%，但TTB组的3级及以上不良事件发生率较CB组更高（79% vs. 57%）。

Trifluridine–tipiracil plus bevacizumab versus capecitabine plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer ineligible for intensive therapy (SOLSTICE): a randomised, open-label phase 3 study
12-02, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00334-X

【主编评语】对于不能根治性切除的转移性结直肠癌患者，标准的一线治疗是全剂量的双联或三联化疗。但一些患者因高龄、共病、身体条件不佳、肿瘤负担低或个人偏好不适合常规全剂量化疗。法国索邦大学研究人员近日在Lancet Gastroenterology & Hepatology发表了SOLSTICE研究的3期临床试验结果，确定了曲氟尿苷-替匹嘧啶或卡培他滨联用贝伐珠单抗可作为不可切除、不适合强化治疗的转移性结直肠癌患者的一线用药。（@芥末）

炎症性肠病或会增加患结直肠癌的风险？

American Journal of Gastroenterology[IF:12.045]

① 使用结直肠癌数据库中保存的英国国家卫生服务局人口数据，将2005至2018年所有诊断为IBD（克罗恩病、溃疡性结肠炎、未分类IBD和IBD伴胆管炎）的患者分析；② 共390614例诊断为CRC，其中5141例先前被诊断为IBD，IBD-CRC病例更年轻，更有可能被紧急诊断为CRC或右侧结肠肿瘤；③ 36.3%的IBD患者进行了全结肠切除术（15.4%的CD、44.1%的UC、44.5%的未分类IBD和67.7%的IBD合并胆管炎）；④ 同时性和异时性肿瘤在IBD患者中发生频率是非IBD的两倍。

Inflammatory Bowel Disease-Associated Colorectal Cancer Epidemiology and Outcomes: An English Population-Based Study
08-12, doi: 10.14309/ajg.0000000000001941

【主编评语】炎症性肠病（IBDs）是一种非特异性的慢性肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），前者主要损害结肠和直肠，后者可损害从口腔到肛门间的任意胃肠道部位，以小肠末端和结肠多见。有研究报道，IBD可能与结直肠癌（CRC）有关，但仍缺乏大队列人群验证。近日，英国利兹大学研究人员在American Journal of Gastroenterology发表最新研究，使用CRC数据库中保存的英国国家卫生服务局人口数据，将2005至2018年所有诊断为IBD（CD、UC、未分类IBD和IBD伴胆管炎）的患者分析，发现IBD相关的CRC发生在较年轻的患者中，比散发性CRC的结果及预后更差。未来相关研究或者筛查需要重点关注这类人群，以便及时制定合理的干预措施。（@九卿臣）

肠道细菌Eubacterium callanderi具有抗结直肠癌活性

Microbiology spectrum[IF:9.043]

① 体外实验中，Eubacterium callanderi（Ec）的无细胞上清液（EcCFS）可诱导凋亡和细胞周期停滞，特异性地抑制结肠癌细胞系增殖；② 加热或蛋白酶处理不影响EcCFS中关键成分的抗增殖活性；③ 结合生化（高效液相色谱、气相色谱-质谱联用）与基因组分析结果，确定EcCFS中发挥抗增殖活性的关键代谢物可能为丁酸和4-氨基丁酸；④ 在CT26结肠癌小鼠模型中，口服Ec或癌周注射EcCFS均可抑制肿瘤生长，降低血清中白介素-6水平并促使肿瘤细胞凋亡。

Gut Microbiota Eubacterium callanderi Exerts Anti-Colorectal Cancer Activity
11-30, doi: 10.1128/spectrum.02531-22

【主编评语】宏基因组分析表明，肠道菌群失调影响结直肠癌（CRC）发生发展。但宏基因组分析无法直接提供可供培养的菌株进行进一步的研究。韩国生命工学研究院研究人员近日在Microbiology spectrum发表研究文章，通过肠道菌群分离培养发现真细菌属的Eubacterium callanderi对体内外的CRC细胞具有抗肿瘤活性，并进一步指出其活性物质可能是丁酸及4-氨基丁酸，为开发防治CRC的益生菌提供了潜在候选对象。（@芥末）

国内团队Nature子刊：工程化的乳酸乳球菌或可用作原位肿瘤疫苗

Nature Communications[IF:17.694]

① 设计了一种表达Fms样酪氨酸激酶3配体（Flt3L）和共刺激物OX40配体（OX40L）的工程乳酸乳球菌（FOLactis），裂解后可释放Flt3L和OX40L；② CT26荷瘤小鼠中，FOLactics瘤内给药后可在肿瘤内停留并释放Flt3L和OX40L，持续激活肿瘤及肿瘤引流淋巴结中的NK细胞、细胞毒性T细胞、常规1型树突细胞等的抗肿瘤免疫，从而使肿瘤消退；③ FOLactics瘤内给药对黑色素瘤和乳腺癌同样有效，并可增强PD-1单抗的抗肿瘤能力，且具有良好的生物安全性。

Engineered Lactococcus lactis secreting Flt3L and OX40 ligand for in situ vaccination-based cancer immunotherapy
12-03, doi: 10.1038/s41467-022-35130-7

【主编评语】肿瘤内细胞因子和抗体给药是肿瘤原位疫苗接种（ISV）的基本策略，目的是产生较高局部生物利用度和较低全身毒性的“原位抗原工厂”。但目前局部给药面临药物快速经肿瘤血管和/或淋巴系统代谢的问题。随着合成生物学的发展，细菌可以被改造为安全有效的药物载体。南京大学医学院附属南京鼓楼医院刘宝瑞团队近日在Nature Communications发表研究文章，开发了一种可表达Fms样酪氨酸激酶3配体（Flt3L）和共刺激物OX40配体（OX40L）的工程乳酸乳球菌，瘤内给药后通过诱导抗肿瘤免疫反应而实现对肿瘤的杀伤。该研究提供了一种通用的肿瘤ISV平台，或可应用于多种实体肿瘤的治疗。（@芥末）

Nature子刊：祖父青春期前的食物丰富度或影响孙子的癌症风险

Nature Communications[IF:17.694]

① 祖父非其他祖辈青春期前的食物获取丰度，可预测孙子的癌症，与孙女无关；② 该男系反应在几组癌症中都能观察到，未在父母代中观察到跨代影响；③ 推测：男性体内反映青春期前食物丰富度的早期分子信号通过精子或精液传到下一代；④ 胚胎发育的头几周，父母代的原始生殖细胞暴露于全基因组的表观遗传标记，包括性别特异性印记；⑤ 这一过程的异常调控，如肿瘤抑制基因或DNA错配修复基因的甲基化，或导致孙代中多个器官对癌症的易感性。

Food abundance in men before puberty predicts a range of cancers in grandsons
12-06, doi: 10.1038/s41467-022-35217-1

【主编评语】人类生命早期的营养状况可能会影响后代的表型特征。动物和少量的人类研究显示，早期环境或可诱导雄性对雄性后代表型的影响。Nature Communications近期发表的文章，通过对1915-29年在瑞典乌普萨拉出生的个体及其子女和父母的相关数据，对祖父母（G0）的食物获取情况和3422例孙辈（G2）癌症发生进行分析，发现祖父在青春期前的食物获取丰度可预测孙子的癌症风险，且这种男系反应在多种癌症中都能观察到。但在G1代中没有观察到这种跨代影响。（@章台柳）

胃肠错构瘤性息肉综合征癌症风险的诊断和管理指南

Gastroenterology[IF:33.883]

① 错构瘤性息肉病综合征诊断基于临床标准，某些情况下，通过证明存在种系致病变异诊断，最了解的是由 STK11 基因的变异引起的黑斑息肉综合征；② 基于少数研究的管理建议重点是预防息肉对小肠的机械性阻塞和对癌症风险增加的器官的监测；③ 在儿童中，主要风险是胃肠道梗阻和出血；④ 在成年后期，患肠癌和肠外癌的风险非常高，面临癌症风险由高到低的主要器官包括小肠、胃、胰腺、结肠、食道、卵巢、肺、子宫和乳房。

Diagnosis and Management of Cancer Risk in the Gastrointestinal Hamartomatous Polyposis Syndromes: Recommendations From the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer
04-26, doi: 10.1053/j.gastro.2022.02.021

【主编评语】胃肠错构瘤性息肉综合征是少见的，常染色体控制的机体紊乱，与良性和恶性肠道和肠外肿瘤风险增加有关。基于其病症和现有诊断、管理措施，2022 美国结直肠癌多学会工作组（USMSTF）总结了其临床特点，评估了现有文献证据，对其的诊断和管理提出该指南，共相关人士参考。（@Bingbing）

国内团队：口腔鳞状细胞癌患者的口腔菌群变化

Microbiology spectrum[IF:9.043]

① 收集87名OSCC患者、96名OPL患者及90名健康对照的唾液、牙龈菌斑和粘膜样本，分析口腔细菌和真菌群落；② 在OSCC患者的口腔菌群中，中间普雷沃菌、牙髓卟啉单胞菌、Acremonium exoviarum和烟曲霉菌富集，而唾液链球菌唾液亚种、Scapharca broughtonii、Mortierella echinula及Morchella septimelata减少；③ OSCC相关的多样性差异、物种差异和功能变化在口腔黏膜（而非牙龈菌斑或唾液）样本中最显著。

Oral Bacteriome and Mycobiome across Stages of Oral Carcinogenesis
11-29, doi: 10.1128/spectrum.02737-22

【主编评语】南京市口腔医院的王翔团队、闫福华团队与上海市同济医院的Zhengqin Ye团队在Microbiology spectrum上发表的一项最新研究，对比了口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者、口腔癌前病变（OPL）患者及健康对照的口腔菌群差异，发现黏膜（而非牙龈菌斑或唾液）样本中的菌群多样性、组成及功能差异较大。（@aluba）

国内团队：清除肠道菌群或可提升三阴性乳腺癌纳米药物的治疗效果

Theranostics[IF:11.6]

① 消除肠道菌群改变纳米颗粒的生物分布曲线（聚集增加，清除变缓）；② 对三阴性乳腺癌小鼠进行抗生素处理消除肠道菌群，可提高LipoDox药物纳米颗粒在肿瘤中的积累；③ 抗生素影响肠道菌群，但不影响肿瘤菌群；④ LipoDox和抗生素的联合治疗具有安全性，能够以更高的疗效减弱肿瘤生长，并更好地抑制肿瘤复发；⑤ 清除肠道菌群可增加脾脏和肿瘤血管通透性，并且不影响血管系统本身，使得更多的LipoDox积累；⑥ 肠道菌群的缺失促进癌症纳米药物药效。

Depletion of gut microbiota improves the therapeutic efficacy of cancer nanomedicine
10-17, doi: 10.7150/thno.73873

【主编评语】肠道菌群在癌症的发展和治疗中起着至关重要的作用。虽然肠道菌群可能促进肿瘤生长，但其存在也提高了免疫疗法等癌症治疗手段的疗效。迄今为止，关于肠道菌群在其他癌症治疗方式（如纳米药物）的潜在影响仍未可知。台湾省台北中央研究院生物医学科学研究所的谢清河研究员及其团队在Theranostics发表最新研究性文章，表明清除肠道菌群导致肿瘤血管通透性增强，从而使更多的LipoDox药物纳米颗粒在肿瘤中积聚，从而获得更好的长期效果，旨在开辟一条将肠道菌群与纳米治疗相结合的癌症治疗新途径。（@RZN）

甘肃省人民医院：多摄入维生素A或可降低乳腺癌及卵巢癌风险

Oxidative Medicine and Cellular Longevity[IF:7.31]

① 纳入49项研究进行荟萃分析，总结膳食维生素A摄入及循环维生素A浓度与乳腺癌（29项研究）、卵巢癌（10项研究）及宫颈癌（10项研究）的关联；② 其中38项病例-对照研究包含25363名患者及42281名对照，11项队列研究包含1334176名参与者（9496名随访期间确诊癌症）；③ 膳食维生素A摄入与三种癌症的总体风险降低相关（OR=0.83），尤其是乳腺癌及卵巢癌，而循环维生素A浓度与三种癌症的风险无显著关联。

Dietary Vitamin A Intake and Circulating Vitamin A Concentrations and the Risk of Three Common Cancers in Women: A Meta-Analysis
11-02, doi: 10.1155/2022/7686405

【主编评语】甘肃省人民医院的蔡辉团队在Oxidative Medicine and Cellular Longevity上发表的一项荟萃分析结果，总结了49项研究的数据，膳食维生素A摄入与乳腺癌及卵巢癌风险降低显著相关，但循环维生素A浓度与乳腺癌、卵巢癌及宫颈癌风险均无显著关联。（@aluba）

一种新的CRC类器官生物打印平台或助力重现患者的特异性肿瘤

Biofabrication[IF:11.061]

① 相比单层肿瘤细胞，球状类器官能更好地重现体内肿瘤的真实环境，在药物筛选上具有优势；② 以明胶和海藻酸盐为生物墨水开发了高度自动化肿瘤球生物打印平台，可控制细胞活力和肿瘤球生长；③ 该平台支持CRC（结直肠癌）细胞系生长，形成的球状体具有细胞紧密连接、基质与细胞的互作以及坏死且缺氧等体内肿瘤的特征；④ 利用高通量成像技术可评估CRC球状体对化疗药物及放疗的反应，与2D肿瘤细胞相比，3D肿瘤球状体的耐药性和抗性显著增加。

A rapid high throughput bioprinted colorectal cancer spheroid platform for in vitro drug- and radiation-response
11-02, doi: 10.1088/1758-5090/ac999f

【主编评语】肠癌是全球第三大流行癌症，是癌症相关死亡的主要原因，发病率在全球范围内逐年上升。目前的治疗方法旨在结合手术、化疗或放疗的手段，但肠道肿瘤的异质性导致化疗药物在不同患者之间具有不同的效果。近期Biofabrication发表的一项研究表明肠癌患者未来可能受益于一种新的3D生物打印技术，该技术可利用患者自身的细胞在3D模型中培养从而复现实体肿瘤的复杂环境，并且该平台允许临床医生使用化疗药物和放疗方式来处理这种球状体的类器官模型，从而帮助医生更好地了解每个患者对治疗耐药性的情况，或能更好地理解和治疗特异性结直肠肿瘤。（@MD）

感谢本期日报的创作者：芥末，九卿臣，一只豆豆菌，阿当，orchid，往、昔℡，杨薇，aluba