免疫疗法药物 Inarigivir soproxil (SB 9200) 是 Spring Bank 公司开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款小分子二核苷酸，是 SB 9000 的前药。该药具有两种抗病毒作用机制：1）选择性激活宿主位于细胞质的两种先天性免疫蛋白——视黄酸诱导基因（RIG-I）和核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2 (NOD-2)，通过它们参与病毒核酸识别的作用刺激感染细胞内的干扰素(IFN)产生和诱导先天性免疫。2）通过阻断HBV聚合酶和前基因组RNA（pgRNA）的相互作用直接抑制病毒复制。在土拨鼠肝炎病毒模型中，Inarigivir 表现出对 WHV DNA 和 WHV 表面抗原 (WHsAg)具有抑制作用。Inarigivir 给药 12 周后再用4周恩替卡韦观察到 6.4 log10 WHV DNA 和 3.3 log10 WHsAg 降低。2019年，Inarigivir 在进行的 Phase 2b 期 CATALYST 试验中（评估400mg剂量）观察到有7名慢乙肝患者出现严重不良事件（相对详细数据可查看：EASL2020：致1死6“重伤” 在研乙肝新药 Inarigivir 2期临床被迫终止），最终在年底 Spring Bank 公司被迫宣布终止该药物的临床研究。彼时 Spring Bank 还推出过两款用于慢乙肝治疗的嵌合反义寡核苷酸（CASOs）药物 SB 527 和 SB 539 ，并且有初步临床前研究数据公布，后经权衡，Spring Bank还是决定放弃了这两款药物的开发并彻底退出了慢乙肝新药领域的研发。而如今 Spring Bank 公司也已更名......研究人员近期发表了 Inarigivir soproxil (SB 9200) 在未经治慢乙肝患者中进行的 phase 2 期临床研究结果。该项 phase 2 期临床研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在加拿大、韩国、香港和台湾进行。受试者要求 HBeAg 阳性（HBV DNA >2000 IU/ml）或阴性（HBV DNA >20 000 IU/ml），ALT高于正常值但低于5倍ULN或不高于200 U/L。研究包含4个剂量队列（25，50，100 和 200mg；各队列 N=20），受试者接受按照 4:1 比例接受每日一次口服 Inarigivir 或安慰剂治疗12周。在经过12周的治疗后，所有患者使用替诺福韦（TDF）再治疗12周。研究主要终点为安全性和耐受性，有效性为基线至第12周的 HBV DNA log10 IU/ml 变化。次要终点包含 HBV DNA 从基线至第2、4、8、14、24周的变化；HBsAg, HBV RNA 和 HBeAg 相较于基线变化；HBsAg 阴转和 anti-HBs 血清学转换以及 HBeAg 阴转和 anti-HBe 血清学转换患者比例。总共纳入80名慢乙肝患者作为受试者。患者年龄18 ~ 64岁，中位年龄40.0岁。大多数患者为男性(61.3%)和亚洲人(96.3%)。接受Inarigivir 200mg 治疗的患者中位年龄较高 49.0岁。接受 Inarigivir 50 mg 和200 mg治疗的患者中男性受试者比例最高(87.5%)、女性受试者比例最高(53.3%)，49例 HBeAg 阳性，31例 HBeAg阴性。超过90%的患者完成用药治疗(≥85%的剂量)，98%的患者完成了研究。从基线至第12周的HBV DNA log10 IU/ml变化参见下图
最小二乘法（Least squares）平均 HBV DNA 下降幅度随着药物剂量的增加而增加，从 Inarigivir 25 mg组的 0.6116 log10 IU/ml 到 Inarigivir 200 mg 组的1.5774 log10 IU/ml ，而安慰剂组为0.0352 log10 IU/ml。在HBeAg 阳性和阴性患者亚组中也观察到HBV DNA反应的剂量比例反应，尤其是 HBeAg 阴性患者。基线HBsAg水平<4 log10 IU/ml的患者与HBsAg水平≥4 log10 IU/ml的患者相比，HBV DNA降低幅度明显更大。一般而言，所有 Inarigivir 治疗组的LS平均HBV RNA下降随时间的推移更大，但未观察到确切的剂量相关趋势。所有 Inarigivir 治疗组的LS均值在第12周较基线下降幅度最大(范围为0.3856至0.5794 log10 copies/ml)。从基线到第12周，安慰剂组的LS平均下降最小(0.1474 log10 copies/ml)。基线HBsAg水平<4 log10 IU/ml的患者与HBsAg水平≥4 log10 IU/ml的患者相比，HBV RNA降低幅度明显更大。
Inarigivir 治疗的患者在第12周观察到的平均 HBV RNA log10 copies/ml 下降在第14周(TDF治疗后2周)没有获得维持，到第24周，大多数inarigivir治疗的患者的HBV RNA水平恢复到基线水平。前12周接受安慰剂的患者在TDF治疗期间平均 log10 copies/ml HBV RNA增加。在整个研究期间，没有受试者出现HBsAg阴转。HBsAg水平随时间的平均变化如图所示。在Inarigivir/安慰剂治疗期间，Inarigivir(- 0.0956至- 0.1818)和安慰剂(0.0026)组log10IU/ml HBsAg 的 LS平均值变化很小，Inarigivir 治疗组间相比，没有观察到剂量趋势。
在Inarigivir组中，7/64(10.9%)名患者在第12周实现了 HBsAg > 0.5 log10降低[HBeAg阴性有4/23(17.4%)名，HBeAg阳性有3/41(7.3%)名]，而安慰剂组中有1名(6.3%)。在第24周(改用TDF后12周)，上述7例 Inarigivir 治疗的患者中有4例HBsAg进一步降低，而3例无法维持>0.5 log10的降低。另外7例接受 Inarigivir 治疗在24周时HBsAg降低>0.5 log10的患者，结果共有11例(17.1%)(8例HBeAg阳性)患者在24周时HBsAg平均降低0.85 log10 IU/ml(范围0.5 - 1.37)。非HBV C基因型[39.3%，13 / 33:A (100%， 1 / 1)， B (32%， 9 / 28)， D(75%， 3 / 4)比C(9.7%， 3 / 31)]有更高的几率实现>0.5 log10 IU/ml的HBsAg降低。在Inarigivir/安慰剂治疗期间，HBeAg 阳性的 Inarigivir 治疗患者的LS平均降幅较基线略有下降(介于0.0532至0.1896 log10 IU/ml之间)，而安慰剂患者的LS 则略有增加(+0.0144 log10 IU/ml)。在HBeAg为阴性的 Inarigivir 治疗患者中，LS较基线的平均降低范围为0.0166至0.3182 log10 IU/ml，而安慰剂组为+0.0216 log10 IU/ml。Inarigivir 剂量相关趋势不明显。在TDF治疗期间， Inarigivir 治疗组的LS平均降低范围为0.1709至0.3529 log10 IU/ml，而安慰剂组为0.1984 log10 IU/ml。在Inarigivir/安慰剂治疗期间，Inarigivir 25 mg组和200 mg组各1例患者在第8周出现HBeAg阴转。在TDF治疗期间，2例 Inarigivir 25 mg组患者在第14周时HBeAg阴转，1例 Inarigivir 50 mg组患者在第24周时HBeAg阴转。在研究过程中没有患者发生HBeAg血清学转化。不同队列中ALT平均水平随时间的变化见下图。与安慰剂组(平均下降0.7 U/L)相比，Inarigivir 治疗组的ALT降低幅度更高(平均下降23.3 - 33.8 U/L)。与安慰剂患者(20.0%)相比，更多Inarigivir 治疗患者(39.0%)ALT正常化。Inarigivir 组患者ALT水平升高的发生率低于安慰剂组(n = 4,6.3% vs. n = 4,25.0%)。Inarigivir 和安慰剂患者分别有4.7%和6.3%患者发生 TEAE。导致停用研究药物(Inarigivir n = 1,1.6%;安慰剂n = 0)。没有患者出现致命的TEAE。提醒：肝脏时间微信公众号所提及的所有在研新药信息仅供免费参考，不作为临床应用推荐，咨询临床用药信息请咨询您的主管医生（请勿轻信素未谋面的网络“医生”）。转载原创文章请注明“来源：肝脏时间（HeparSpace） 微信公众号”，否则小心作者追到你家门口(⊙o⊙)哦！
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