乙型肝炎病毒（HBV）核心抑制剂是一类与现有核苷（酸）类似物作用机制不同的药物，可通过三种不同的作用机制来抑制病毒复制：1）抑制前基因组RNA（pgRNA）的衣壳化；2）阻止病毒粒子的组装和释放；3）阻断病毒衣壳化从而阻止共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成。核心抑制剂已经表现出泛基因型抗病毒活性。此外，核心抑制剂与核苷（酸）类似物联合用药并未观察到耐药发生。ABI-H2158 (2158) 是 Assembly Biosciences 公司开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款第二代核心抑制剂，相较于第一代核心抑制剂ABI-H3733(Vebicorvir)，ABI-H2158 的体外抗病毒活性要高5-10倍。然而在与恩替卡韦联合用药的 Phase 2 期临床试验中，观察到受试者在用药2-8周后出现ALT升高，经判断可能是研究药物导致的肝损伤，去年9月，公司最终决定终止该款药物的临床研发。研究人员近日发表了 ABI-H2158 在健康志愿者和慢乙肝患者中进行的 Phase 1a/b 期临床研究结果。该研究为随机、部分盲法、安慰剂对照研究，包括三个部分：AB部分是在新西兰进行的单中心研究，C部分是在中国、韩国、英国、新西兰和美国的8个研究中心进行的多中心研究。A部分招募了40名健康受试者，含5个队列（N=8）（5, 25, 100, 300, 500 mg.），受试者在空腹状态下按照6:2比例随机接受单剂量药物或安慰剂口服，之后进行7天的随访，队列3为进食后用药。B部分招募了16名受试者，含2个队列（N=8）（300mg），受试者在空腹状态下按照6:2比例随机接受多剂量药物（每日一次或每日两次，持续用药10天）或安慰剂口服，之后进行7天的随访。C部分招募了37名 HBeAg 阳性慢乙肝受试者，按照7:2比例接受ABI-H2158 或安慰剂。队列1、2、3接受 100 (n=7), 300 (n=7), 500 mg (n=7) ABI-H2158 QD, 队列 4 (n=8) 接受 ABI-H2158 300 mg BID 。使用慢乙肝患者的血浆样本对治疗无应答、病毒反弹(>1 log10 HBV DNA 从治疗最低点反弹)或病毒稳态(viral plateau）（≥2个连续样本，HBV DNA保持在最低点0.5 log10内)病毒耐药性进行监测。第1天进行HBV基因分型。研究AB部分的主要目标是评估单剂量和多剂量口服用药后 ABI-H2158 在健康志愿者中的安全性和耐受性，次要目标包括药代动力学、进食对药物的药代动力学影响。C部分的主要目标是评估剂量相关安全性、耐受性和慢乙肝患者的HBV DNA变化，次要目标包括药代动力学。所有40名健康参与者都完成了A部分研究，各剂量组(以及ABI-H2158和安慰剂组)的基线人口统计学和特征相似。大多数接受ABI-H2158的健康参与者为男性(93.3%)和白人(70.0%)；平均年龄28.3岁，BMI为24.3 kg/m2。食物效应队列的所有健康参与者均为男性，40%为白人，平均年龄26.4岁，BMI为23.0 kg/m2。所有16名健康参与者均完成了B部分。在接受ABI-H2158 300 mg QD治疗的健康参与者中，平均年龄为33.7岁，平均BMI为24.8 kg/m2, 83%为男性，33.3%为白人。服用ABI-H2158 300 mg BID的健康参与者平均年龄为26.3岁，平均BMI为24.2 kg/m2, 83.3%为男性，83.3%为白人。除了300 mg QD组的平均年龄较高外，安慰剂组的基线人口统计学和特征相似。所有37例慢乙肝患者均完成了C部分。ABI-H2158患者的平均年龄为36.4岁，平均BMI为23.0 kg/m2, 52%为男性，97%为亚洲人。大多数ABI-H2158患者为HBV基因型C(62%)，且均为HBeAg阳性。在AB部分中，健康参与者对ABI-H2158具有良好的耐受性，没有TEAE导致停止治疗或停止研究。A部分中15名(50%)ABI-H2158接受者和4名(40%)安慰剂接受者、B部分8名(67%)ABI-H2158接受者和3名(75%)安慰剂经历了TEAE，均为1级。AB部分研究期间没有发生死亡或严重不良事件。在C部分中，慢乙肝患者对ABI-H2158耐受良好，没有患者因TEAE而停止治疗或研究。13例(45%)接受ABI-H2158治疗的患者和3例(38%)接受安慰剂治疗的患者发生TEAE，其中大多数为1级或2级。慢乙肝患者中没有发生4级TEAE、死亡或严重不良事件。在C部分，76%服用ABI-H2158的慢乙肝患者和50%服用安慰剂的患者出现了分级实验室异常，其中大多数为1级或2级。3例接受ABI-H2158的患者有3级实验室异常：高胆固醇(n=1 ABI-H2158 100 mg QD和n=1 ABI-H2158 300 mg BID)和高甘油三酯(n=1 ABI-H2158 500 mg QD)。6名(21%)接受ABI-H2158治疗的患者和2名(25%)接受安慰剂治疗的患者出现了治疗引发的ALT升高，除了1名患者(安慰剂)在第22天出现了孤立的3级ALT升高外，其余均为1级。在A部分，中位时间(Tmax)和平均终末消除半衰期(t½)分别为1 ~ 4小时和9.8 ~ 20.7小时，血浆浓度-时间曲线下面积呈比例增加剂量。在B部分，第10天最大Tmax为2小时，平均t½为15.5-18.4小时，累积暴露量为1.7- 3.1倍。在C部分，第14天Tmax为1小时，累积暴露量1.4- 1.8倍。在接受ABI-H2158治疗的慢乙肝患者中，所有给药队列平均HBV DNA迅速下降，停用ABI-H2158后在研究结束时上升至基线水平。在第15天，服用ABI-H2158的患者HBV DNA在100- 500 mg QD队列中的平均变化范围为- 2.25 至- 2.67 log10 IU/mL，在300 mg BID队列中为- 2.47 log10 IU/mL，而在安慰剂队列中为- 0.04 log10 IU/mL。在所有给药队列中，接受ABI-H2158的患者的平均HBV pgRNA迅速下降，在停用ABI-H2158后上升到基线水平。在第15天，服用ABI-H2158的患者HBV pgRNA在100- 500 mg QD队列中从基线的平均变化范围为- 2.06到- 2.28 log10 U/mL，在300 mg BID队列中为- 2.10 log10 U/mL，而在安慰剂队列中为- 0.03 log10 U/mL。在治疗期结束时，在任何剂量水平下，HBV抗原与基线相比均无显著变化。在给药14天期间和之后，耐药性监测评估期间通过Sanger测序，没有检测到核心抑制剂结合口袋中产生治疗导致的氨基酸变化；11/12例患者在任何测试时间点均未检测到聚合酶/逆转录酶(pol/RT)的核苷（酸）类似物（NrtI）耐药突变，而1例患者显示先前存在NrtI耐药突变。该患者此前曾接受恩替卡韦治疗，在基线及所有其他时间检测点在 pol/RT rtL180M、rtS202G 和 rtM204V 均显示存在耐药突变。提醒：肝脏时间微信公众号所提及的所有在研新药信息仅供免费参考，不作为临床应用推荐，咨询临床用药信息请咨询您的主管医生（请勿轻信素未谋面的网络“医生”）。转载原创文章请注明“来源：肝脏时间（HeparSpace） 微信公众号”，否则小心作者追到你家门口(⊙o⊙)哦！
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