admin 百科大全 2022-12-15 20:00:55

阿司匹林不耐受又必须服怎么办？吲哚布芬出手不凡青出于蓝胜于蓝

阿司匹林是非常重要的抗栓药物，在心血管病的一、二级预防中具有举足轻重的作用，也是急性冠状动脉综合征（不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞）和冠心病介入治疗后双联抗血小板治疗的必选药物之一。然而，近些年来，随着临床应用的增加，人们对阿司匹林的疗效及安全性产生了诸多质疑。如何更好地选择抗血小板药物，成为心血管病领域中值得重视和期待的问题。

一. 阿司匹林的胃肠道不良反应与上消化道高出血发生率成治疗中的致命软肋

阿司匹林为非甾体类消炎镇痛药物，最初用于风湿性关节疾病的对症止痛及感冒发热的退烧治疗，作为抗血小板药物转用于心血管疾病的抗栓治疗后虽剂量有所降低，但由于成为长期用药其胃肠道不良反应并未减少，严重者甚或导致上消化道出血。据统计，阿司匹林胃肠道不良反应发生率高达21％～35％，各种出血发生率约9.3％（其中2.7％为上消化道出血），更为令人讶异的是，我们通常认为空腹时阿司匹林的胃肠道刺激更大，而餐后可减少阿司匹林的胃肠道不适症状，然而，恰恰相反，根据一项国人单中心的研究结果，餐后服用阿司匹林的胃肠道不良反应及上消化道出血的发生率最高，分别达35.2％和4.2％，高于餐时及睡前，而餐前服药的发生率最低，分别为29.6％和0.7％。

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阿司匹林的胃肠道不良反应和上消化道出血发生率于餐前服药时最低、餐后服药时最高，结果出人意料

近些年来，阿司匹林在心血管一级预防和一些低危患者中的应用价值受到质疑，患者总体获益较低，其实与阿司匹林导致机体出血发生不无相关，严重的出血事件在一定程度上抵消了阿司匹林预防血栓带给患者的心血管获益。

除了上述胃肠道不良反应外，阿司匹林还存在另一致命缺陷，即在标准剂量、规范服药的少部分患者仍可发生血栓事件，有人称之为“阿司匹林扺抗”。对于急性冠状动脉综合征及介入治疗应用双联抗血小板治疗的患者，阿司匹林抵抗所导致的血栓事件，常常成为患者病情加剧或死亡的原因之一。

二. 氯吡格雷替代治疗用于阿斯匹林不耐受，美好愿望成泡影

在服用阿司匹林的患者中，如果出现胃肠道不良反应或不严重的上消化道出血，患者又必须服用抗血小板药物时，在加用质子泵抑制剂的基础上，如果患者单用阿司匹林，我们常常会换用氯吡格雷，如果患者服用阿司匹林＋氯吡格雷的双联抗血小板治疗，多数医生的做法也是停用阿司匹林而保留氯吡格雷，许多专家共识也是这么推荐的。之所以如此，是因为我们理所当然地认为氯吡格雷的胃肠道副作用应该明显轻于阿司匹林。然而，2021年11月6日召开的美国经导管心血管治疗学术会议（TCT ）上发布的OPT-PEACE研究彻底颠覆了我们的认知，在这项包含阿司匹林与氯吡格雷的头对头研究中，氯吡格雷的胃肠道出血发生率与阿司匹林无统计学差异，甚至还略高于阿司匹林，这铁一般的事实无情地“啪啪”打脸。或许，氯吡格雷作为阿司匹林的替换或替补的时代即将终结，除非是因阿司匹林过敏而用氯吡格雷进行替代性治疗。

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OPT-PEACE研究结果发现，氯吡格雷与阿司匹林胃肠道粘膜损伤率无显著差异，甚至出血更多，结果同样令人意外

氯吡格雷的抗血小板机制不同于阿司匹林，它是如何导致胃肠道粘膜受损及出血的呢？如果说阿司匹林是通过局部和全身作用引起消化道损伤、出血的话，氯吡格雷则通过非竞争性抑制ADP受体、使血小板源性生长因子释放及血管内皮生成因子合成减少进而抑制胃肠道新生血管形成，使消化道粘膜损伤修复作用减弱，导致消化道粘膜的损害加剧、引起出血，这里不多赘述，详见下图说明。

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此外，氯吡格雷也存在所谓“氯吡格雷抵抗”的问题，这主要是因为氯吡格雷进入体内后并不能直接作用于血小板ADP受体，而是须经肝脏CYP依赖性氧化作用代谢出活性物质才能与血小板P2Y12受体结合、抑制血小板粘附聚集及血栓形成。此间参与代谢的肝酶存在基因多态性，慢代谢型患者往往产生的活性物质减少、抑制血小板聚集的作用下降，从而使得血栓形成风险增加，因此，近些年来许多医院开展了氯吡格雷的相关基因检测，目的就是筛选出潜在的“氯吡格雷抵抗”患者、尽可能地减少血栓形成的机率。

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同替格瑞洛直接与血小板P2Y12受体结合不同，氯吡格雷需经肝脏代谢出活性物质，肝酶的基因多态性成为隐患

三. 吲哚布芬成新宠，抗血小板作用疗效好且安全性高

由于阿司匹林和氯吡格雷的胃肠道损伤及出血发生率较高，寻找高效且安全的抗血小板药物迫在眉睫。吲哚布芬的研发问世及临床推广应用可谓恰逢其时。

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吲哚布芬在与阿司匹林的药理作用比较中更胜一筹

吲哚布芬与阿司匹林的作用机制相同，通过抑制血小板COX-1发挥抗血小板作用，但不同于阿司匹林的是，吲哚布芬选择性抑制血小板COX-1而对前列环素的生成作用影响较小，因此胃肠道反应更少；意大利的一项多中心临床试验发现，吲哚布芬的服用者仅3.9％出现不良反应，其中绝大多数为轻度胃肠道不适，且出血风险更低（0.38％），这是阿司匹林远不能比拟的。

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意大利的一项多中心临床试验表明，吲哚布芬胃肠道不良反应少、出血风险低，安全性更高

另外，与阿司匹林持续性抑制血小板功能不同，吲哚布芬抑制血小板聚集具有可逆性，停药24小时血小板功能即可恢复，如果需行外科手术，吲哚布芬服用者仅需停药1天即可，而阿司匹林则须停药5～7天。

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吲哚布芬不仅副作用少、安全性高，而且其临床作用丝毫不逊色于阿司匹林。一项纳入19个RCT、共5304例患者的荟萃分析表明，吲哚布芬在心血管死亡、全因死亡、心肌梗死、卒中及血栓事件发生上与阿司匹林无明显统计学差异（p＞0.05），充分彰显了吲哚布芬在预防缺血性心脑血管病方面的良好效果。

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荟萃分析表明，吲哚布芬在预防心、脑血管缺血性事件方面更为有效、更为安全

上个月，由复旦大学附属中山医院葛均波院士牵头、全国103家医院参与的Option研究在美国心脏协会（AHA）科学年会重磅公布，研究结果表明，在冠心病植入支架患者吲哚布芬联合氯吡格雷治疗12个月的临床获益不劣于阿司匹林联合氯吡格雷，安全性方面前者出血（尤其是BARC 2型出血）发生率显著低于后者，该研究证实吲哚布芬联合氯吡格雷治疗可作为中国冠心病患者PCⅠ术后双联抗血小板治疗提供优化治疗策略，为临床医生和患者的抗栓用药方案提供更多思路和更为安全的选择。