双磷酸盐治疗骨质疏松性骨折的机制及前景

双磷酸盐治疗骨质疏松性骨折的机制及前景

胡和罗显政，首都医科大学附属北京友谊医院骨科

1948年，Albright提出绝经后骨质疏松症雌激素缺乏理论，并将其与骨软化症和其他代谢性骨病相区别，开创了骨质疏松症研究的先河。

雌激素替代疗法(HRT)首先被有效地应用于绝经后骨质疏松症，甚至在男性中，它被解释为继发于雄激素或芳香化酶缺乏的雌激素缺乏。20世纪80年代中期，雌激素在细胞水平的作用机制被阐明，证实成骨细胞中存在雌激素受体，雌激素缺乏引起促进骨吸收的细胞因子释放，促进破骨细胞凋亡。绝经后妇女的卵巢功能下降，内源性雌激素分泌减少，骨细胞上的雌激素受体减少，骨吸收和骨形成的偶联存在缺陷。破骨细胞活性增强，骨小梁吸收过程加快，吸收坑加深。同时，成骨细胞的活性相对减弱，骨形成速度减慢，导致不可逆的骨丢失。导致骨小梁变薄，间隙增宽，最终导致骨量减少，骨小梁之间的连接被破坏，从而引起骨质疏松，严重影响绝经后妇女的生活质量。雌激素在临床上用于治疗绝经后骨质疏松症已经有几十年了。在缓解更年期综合征、减少骨质疏松和骨折、提高女性生活质量、减轻社会和家庭的压力和负担等方面发挥了重要作用。由于雌激素疗法往往带来更多的不良反应，这种临床疗法一直备受争议。

雌激素治疗绝经后骨质疏松症的原理

近年来，流行的激素替代疗法受到了科学家对其健康益处的质疑。我们应该如何治疗骨质疏松症？

目前认为雌激素治疗绝经后骨质疏松症的主要原因是雌激素能抑制绝经后妇女骨更新加速，减少破骨细胞数量，抑制其破骨细胞活性。其机制包括通过钙调节激素的影响间接减少骨吸收，通过骨吸收因子的影响抑制骨吸收过程，以及雌激素通过直接作用于骨的靶细胞受体来调节骨。绝经后妇女使用HRT的主要目的是消除与绝经相关的更年期综合征症状。小剂量补充雌激素可使泌尿生殖上皮健康，抗炎症，防止泌尿生殖萎缩；降低甘油三酯，保护心血管系统；通过改善绝经后妇女的内皮血管舒张和抵抗力来帮助防止动脉粥样硬化的发展，从而降低冠状动脉疾病的风险。据报道，使用过雌激素的女性可使阿尔茨海默病(AD)的发病率显著降低41%，使用雌激素10年以上的女性患AD的风险可降低69%。对于绝经后骨质疏松症来说，小梁骨折后骨质丢失造成的畸形是救不回来的，但是可以预防的。

雌激素治疗绝经后骨质疏松症的方法和问题

因此，保护绝经后骨丢失是预防绝经后骨质疏松症的重要措施之一。低剂量雌激素可防止骨质流失，高剂量雌激素治疗骨质疏松有效。由此可见，HRT具有诸多优势:补充和纠正雌激素缺乏引起的病理改变和临床症状，是其他疗法无法替代的，因此仍是治疗骨质疏松的一线药物。文献证明HRT可预防血管舒缩状态、心血管疾病、骨质疏松和结肠癌。为降低HRT的风险，应严格选择适应证，加强随访。比如对于没有雌孕激素禁忌症的更年期女性，有更年期症状或阴道萎缩的女性，以及骨量低、骨质疏松高危因素的女性，建议短期使用HRT。症状消失后，可以用其他药物代替。在使用激素的同时，要给予钙、维生素D、营养等基础治疗，鼓励量力而行的体育活动。HRT的禁忌症包括:雌激素依赖性肿瘤患者；严重的高甘油三酯血症、血栓栓塞性疾病和血液学；活动性子宫内膜异位症和原因不明的生殖器出血，以及严重肝肾疾病患者。

HRT有一些潜在的副作用，当与孕激素适当结合时可以减少。你知道这是为什么吗？

近年来，一些前瞻性研究表明HRT可以降低骨折的发生率。美国骨质疏松骨折研究组的研究表明，与安慰剂相比，HRT组骨折的相对风险为0.66，绝经后5年内开始治疗效果更明显，且不受绝经年龄和同时服用黄体酮的影响。一些学者观察到75名绝经后骨质疏松症患者接受了为期一年的雌激素治疗。与安慰剂相比，椎体骨折的相对风险为0.39，腰椎骨密度增加5.1%，骨转换下降。许多学者观察到，绝经后5年内，钙以每年2%-6%的速度迅速流失，从而使骨量减少。或者口服透皮吸收雌二醇(E2)可以增加骨密度，对预防骨质疏松和骨折有很好的作用。一项对1327名年龄在50-81岁的瑞典股骨骨折妇女和3263名随机对照的比较研究表明，雌激素是预防绝经后妇女股骨骨折最合适的方法。随着时间的延长，保护作用逐渐增强，如果同时使用黄体酮，保护作用会增强。大多数临床研究也证明HRT有一些潜在的副作用，包括增加患乳腺癌的风险、胀痛、阴道出血、促凝血倾向等。所以在使用雌激素时要注意剂量的个体化，因为每个女性都有不同程度的卵巢衰退，如果服用雌激素后出现阴道出血就要减少剂量。同时要定期监测子宫内膜厚度，定期检查*。如发现异常，应及时减量或停机。适当地与黄体酮结合可以减少这种副作用。国内外对利维爱(一种具有雌激素、妊娠和雄激素作用的合成药物)的研究表明，小剂量的利维爱能有效增加骨量，雄激素可能起重要作用。

为了评估绝经后妇女使用HRT的利弊，美国国立卫生研究院(NIH)进行了一项关于女性健康倡议的研究，研究表明，虽然HRT组双髋部和椎体骨折的风险和结肠癌的发病率分别下降了1/3和37%，但乳腺癌的发病率增加了26%，冠心病、中风和肺栓塞的风险增加了。总的来说，弊大于利，所以研究提前终止了。据一项统计，我国60-69岁女性骨质疏松发病率高达50%-70%，严重者易发生骨折。很多人接受过雌激素替代治疗，但也有人害怕乳腺癌和子宫内膜癌，不愿意坚持治疗。

用三选择性雌激素受体拮抗剂治疗绝经后骨质疏松症

SERMs可以选择性地作用于不同组织中的雌激素受体，但它同时具有雌激素受体激动剂和拮抗剂的作用，在不同的靶组织中产生雌激素样或抗雌激素样作用。你知道其中的奥秘吗？

能否找到一种既能起到和雌激素一样的治疗效果，又能规避其风险的药物？20世纪70年代发现的植物雌激素和80年代中期合成的选择性雌激素受体拮抗剂(SERMs)以新的面貌进入了骨质疏松症的防治行列。SERMs可以选择性地作用于不同组织中的雌激素受体，但它也作为雌激素受体激动剂和拮抗剂，在不同的靶组织中产生雌激素样或抗雌激素作用，这取决于靶组织，并与体内雌激素水平有关。由于不同SERMs的结构特征，它们对各种受体的亲和力可能不同，从而在组织中发挥不同的生物学效应。目前，用于防治绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂包括他莫昔芬(TAM)、雷洛昔芬(RLX)等。三苯氧胺主要用于乳腺癌的辅助治疗。在治疗骨质疏松症时，其雌激素活性可以保存骨骼，降低总胆固醇的浓度。缺点是绝经后妇女子宫内膜癌的发病率因刺激子宫内膜而增加，限制了其长期使用。雷洛昔芬是新开发的第二代SERMs，具有独特的选择性，有可能克服第一代SERMs的缺点，成为一种有前途的抗骨质疏松药物。国外大型多中心雷洛昔芬多预后评估临床研究表明，虽然股骨颈和椎体骨密度仅增加2.1%-2.7%，腰椎骨折风险降低30%-50%，但非椎体骨折风险并未明显降低。与HRT相比，雷洛昔芬在不增加子宫内膜厚度和不引起阴道出血的情况下，可显著降低浸润性乳腺癌的风险(72%)，对血脂代谢有良好的作用，可降低低密度胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)，但不引起C反应蛋白的升高。常见的不良反应有面部潮红、潮热、腿抽筋，也可能导致深静脉血栓形成，但一般不严重，很少导致停药。罕见的严重不良反应是深静脉血栓形成。SERMs的药物开发才刚刚开始。目前正在研发一种新的SERMs，对骨组织和心血管系统有益，但不刺激子宫内膜和乳腺，不增加潮热。它可以缓解绝经后骨质疏松症妇女的其他健康担忧。

骨质疏松症是一种全身性骨疾病，由于骨强度下降而增加骨折的风险。大量研究表明，亚洲是骨质疏松的高发地区，其中绝经后妇女是所有骨质疏松患者的高危人群。据估计，亚洲约20%的50岁以上女性患有骨质疏松症，约52%患有骨质减少症。在中国，50岁以上的女性约有55%患有骨质疏松和骨量减少，女性因骨质疏松性骨折的死亡率超过乳腺癌、宫颈癌和子宫体癌的总和。美国最新的权威WHI(Women Health Initiative)研究表明，HRT疗法不仅会增加乳腺癌的风险，还会增加心血管事件的发生。换句话说，长期激素替代疗法弊大于利。目前，国内外许多专家都不推荐过度使用激素替代疗法来防治骨质疏松症。也有一些专家认为，更年期综合征、心血管疾病、老年痴呆症的危险因素远高于HRT，因此无需谈HRT色变。HRT仍是预防和治疗绝经后骨质疏松症的首选药物，因为其缓解绝经后症状的益处大于应用后的风险。因此，在应用雌激素预防骨质疏松症时，女性患者应咨询医生，权衡HRT的益处，并评估应用后对心脏、中风、血液粘度、乳腺癌和结肠癌的风险。当使用雌激素时，女性应坚持定期进行乳腺癌摄影和自我检查。

　　近年来抗骨质疏松治疗药物的研究，已由当初的骨密度提高发展到如今的抗骨折率和降低再骨折的发生率，其部位包括脊柱、髋部和四肢。各种药物有其不同的临床疗效，对不同部位的骨骼亦有不同的作用。循证医学的荟萃分析显示，通常能降低脊柱椎体骨折发生率50%的药物，对椎体外骨折发生率的减少可达25%；降低脊柱椎体骨折发生率的能力