中药剂学：物理灭菌法

(1)干热灭菌法一般认为100℃以上干热1小时会杀死生殖细胞。耐热细菌芽孢在120℃以下长时间加热不死亡，140℃前后杀菌效率急剧增加。所以关于干热灭菌条件，有的药典规定温度180℃1小时以上，有的药典规定温度160-170℃2-4小时，这只是一个大的标准。需要在保证灭菌彻底、不损坏喂菌物品的前提下，通过实验制定出物品的干热喂菌条件。时间必须以所有灭菌物品达到特定温度的时间来计算。该方法适用于耐高温的玻璃制品、金属制品、不允许水分渗透的油脂和耐高温的粉状化学品等。250℃30分钟后可破坏原有热量，200℃以上高温至少45分钟。破坏大肠杆菌内毒素，250℃时F值为750，210℃时为1950。这种方法的缺点是穿透力弱，温度难以均匀，而且由于灭菌温度过高，不适用于橡胶、塑料和大部分药品。

(二)湿热灭菌。湿热灭菌因其比热高、穿透力强、蛋白质易变性、作用可靠、操作简单等优点，是制剂生产中应用最广泛的灭菌方法。这种方法包括热压灭菌、循环蒸汽灭菌和低温间歇灭菌。根据药物的性质。

1.热压灭菌这种方法是公认的最可靠的湿热灭菌方法。应用常压以上的蒸汽，如1kg/cm2热压蒸汽，15-20分钟可杀灭所有细菌增殖体和芽孢。热压所需温度、压力、时间如下:115.5℃1.7气压(表压0.71kg/cm2)30分钟；21.5℃ 2.0气压(表压11k g/cm2)20分钟；16.5℃ 2.4气压(表压1.41公斤/平方厘米)15分钟。一般湿热灭菌要求FO = 1-12分。

高压灭菌器有很多种，但它们的基本结构是相似的。高压釜是密封耐压的，有放空安全阀、压力表、温度计等部件。有些用蒸汽加热，有些用煤气、电热或木炭加热。常用的有便携式热压灭菌器等。

卧式灭菌器柜是一种大型灭菌器，全部由高强度合金制成。带夹套的柜子配有带轨道的台车，分为几个车厢。两个压力表安装在灭菌柜的顶部，一个指示蒸汽夹套中的压力，另一个指示柜室内的压力。两个压力表中间为温度计，灭菌柜底部设有排气口，排气管上设有温度探头，通过导线与温度相连。目前，国内已生产出一种带冷却水喷淋装置、灭菌温度和时间顺序控制的新型灭菌器。

使用高压釜时应注意的问题:

(1)灭菌器的结构、细菌的体积、数量和排列方式都对灭菌湿度有影响，因此应先试验灭菌条件，以保证灭菌效果。

(2)灭菌器内的空气体必须排出。如果灭菌器内存在空气体，压力表上显示的压力是灭菌器内蒸汽和空气体的总压力，而不是纯蒸汽压力。结果，尽管压力达到了预定的水平，温度却没有。如果表指示一致。有可能空气体没有排尽，压力表可能失灵，也有可能不是饱和蒸汽。找出原因，解决。由于水蒸气被空气体稀释，阻碍了水蒸气与被灭菌物品的充分接触，降低了水蒸气的灭菌效果。带有真空空装置的高压灭菌器可以在引入蒸汽之前抽出顺内空气体，这可以加快预热过程并缩短灭菌时间。减压还能有效去除多孔材料中的空气体，有利于水蒸气的渗透，同时灭菌器内温度均匀。

(3)灭菌时间必须从所有药液温度达到所需温度时开始计算。当温度升高时，需要一定的预热时间，如250-500ml的输液瓶，预热时间为15-30分钟。灭菌器一般都配有压力表和温度计，但通常测量的是灭菌器内的温度，并不是被灭菌物体内的温度。因此，最多可以设计一种能够直接测量消毒对象中的温度的装置。同时，为了保证灭菌温度，在生产中经常使用温度指示器，比如一些熔点刚好是灭菌所需温度的化学物质，来判断是否达到灭菌湿度。方法:将少量药物分装于安瓿中，与灭菌器一起放入灭菌器的上下两部分进行灭菌，灭菌后观察药物是否融化。常用的化学指示剂有升华硫(115℃)、安替比林(110-120℃)、碘仿(115℃)、氯吡啉(107-109℃)、苯甲酸(121℃)等。可以加入着色剂，如亚甲蓝和甲基紫，以便于观察。但是这种指示器可以指示保持湿度的准确时间。耐热孢子被密封在安瓿中，浸泡在干纸条中，制成生物指示剂。消毒设备和方法被广泛测试。然而，在药物的常规生产中，应使用非致病性、抗性和无热原的菌株，如嗜热脂肪芽孢杆菌。此外，灭菌温度和时间的自动控制和记录装置在国内已被采用。

(4)灭菌后，停止加热。一般情况下，必须将压力表指示的压力逐渐降低到零，才能释放锅内的蒸汽。锅内压力等于大气压后，稍微打开杀菌锅10-15分钟，然后全部打开。这样可以防止内外压差太大，物品冲出锅外，玻璃瓶爆裂。这一点一定要注意，以免发生工伤事故。为了缩短灭菌周期，灭菌器内装有溶液的容器也喷水冷却，以加快冷却速度。实验表明，对于0.70℃热压灭菌的200瓶/升，当水温为18℃，液滴尺寸为80时，将达到降温效果。过冷的粗喷会导致瓶身爆裂，或者用逐渐冷却的喷淋水冷却。对于灭菌后需要干燥但不易损坏的物料，灭菌后应立即释放灭菌器内的蒸汽，以利于干燥。

2.循环蒸汽灭菌和煮沸灭菌。循环蒸汽灭菌是在密闭的容器中，用蒸汽灭菌。压力等于大气压。即100℃蒸汽灭菌。目前中国药企生产注射剂，尤其是1-2支注射剂和不耐高温的品种，可以考虑这种灭菌方式。煮沸灭菌是指将安瓿或其他物品在水中煮沸灭菌。空气灭菌和煮沸灭菌通常在100℃下进行30分钟或60分钟。这种方法不能保证杀死所有的孢子，比如破伤风等厌氧菌的孢子，所以在制备过程中要尽量避免污染，这一点必须充分注意。