药物与受体三、第二信使

受体识别相应的配体并与之结合后，需要细胞内的第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给作用机制，以发挥其特定的生理功能或药理作用。最早的第二信使是环磷酸腺苷(cAMP)，现在已知还有许多其他物质参与细胞内信息转导。这是一个非常复杂的系统，很多问题需要进一步明确。

1.G蛋白G蛋白是一种存在于细胞膜内侧的调节蛋白。它是由三种不同亚单位α、β和γ组成的三聚体。在休息时，它与GDP相结合。相应受体激活后，GDP-α，β，γ复合物结合的GDP在Mg2+的参与下与细胞质中的GTP交换，GTP-α与β，γ分离并与相应的反应机制结合，配体与受体分离。α亚基固有的GTP酶活性促进GTP水解为GDP，激活效应机制，从而恢复原来的静息状态。激活GS腺苷酸环化酶(AC)，增加cAMP。Giac被抑制，cAMP减少，G蛋白也激活磷脂酶C(PLC)，调节Ca2+和K+血浆通道。还能激活鸟苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶功能广泛，介导多种效应。最近，G蛋白还介导磷脂酶A2(PLA2)的激活，产生花生四烯酸(AA)，花生四烯酸是各种前列腺素和白三烯的前体。

2.环磷酸腺苷(cAMP)是ATP通过AC的产物。β受体、D1受体、H2受体等激动剂通过GS激活AC，ATP水解增加细胞内cAMP。激动剂如α受体、D2受体、马赫受体、阿片受体等。通过Gi抑制AC，细胞内cAMP降低。磷酸二酯酶(PDE)将CAMP水解成5’amp并使其失活。茶碱抑制PDE，增加细胞内cAMP。CAMP可以激活蛋白激酶A (PKA)，磷酸化许多细胞内蛋白酶(ATP提供磷酸基团)来激活，如磷酸化酶、脂肪酶、糖原合成酶等产生能量。磷酸化后钙通道被激活，钙离子流入兴奋神经、心肌和平滑肌。

3.环鸟苷酸(cGMP) cGMP是鸟苷酸环化酶(GC)GTP的产物，它也被PDE灭活。cGMP的作用与cAMP相反，能抑制心脏，舒张血管，分泌肠腺。CGMP可以独立行动，不受CGMP限制。CGMP能激活蛋白酶G，引起各种效应。

4.细胞膜中肌醇磷脂的水解是另一个重要的受体信息转导系统。受体激动剂如α，H1，5-HT2，M1，M3与其受体结合，然后磷脂酶C (PLC)被G蛋白激活，将肌醇4，5-二磷酸(PIP2)水解为二酰基甘油(DAG)和肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)。DAG激活细胞膜上的蛋白激酶C(PKC)，磷酸化许多靶蛋白产生作用，如腺体分泌、血小板聚集、中性粒细胞激活、细胞生长、代谢和分化。IP3可以促进细胞内钙池释放Ca2+,这也具有重要的生理意义。

5.细胞内钙离子浓度低于1μmol/l，低于血浆钙离子浓度的0.1%。它在调节细胞功能方面起着重要作用，如肌肉收缩、腺体分泌、白细胞和血小板的活化等。细胞内Ca2+可以通过细胞膜上的钙通道从细胞外流入，也可以从细胞内的肌浆网等钙池中释放出来。两种方式相互促进。前者由膜电位、受体、G蛋白和蛋白激酶A(PKA)调节，后者由IP3释放。细胞内Ca2+激活蛋白激酶C(PKC)，蛋白激酶C与DAG协同促进其他信息传递蛋白和效应蛋白的激活。许多药物通过影响细胞内Ca2+发挥其药理作用，因此细胞内Ca2+的调节及其作用机制近年来受到极大关注。