复习指导：肝硬化的病理生理

1.门静脉高压症
门静脉高压症是指门静脉压力持续升高(> 10mmHg)。临床上常用肝静脉楔的压力与自由压力之差，即肝静脉的压力梯度来表示门静脉压力。门静脉压力取决于门静脉血流量和门静脉阻力。肝硬化门静脉阻力增加是门静脉高压症的始动因素。门静脉血流量的增加是维持和加重门静脉高压的重要因素，肝硬化引起的门静脉高压是窦性的。

(1)门静脉阻力增加:主要由肝脏结构改变相关的机械因素引起(70%)。包括肝窦毛细血管化引起的肝窦顺应性下降；Disse间隙胶原沉积使肝窦狭窄，再生结节压迫肝窦和肝静脉系统，导致肝窦及其流出道梗阻，均导致门静脉血管阻力增加。另外30%是可控因素，如肝窦内内皮素的增加和NO的减少，星形胶质细胞的收缩，5HT等血管收缩剂作用于门静脉上的受体引起的血管阻力增加，对α肾上腺素能刺激的反应性增强。

(2)门静脉血流量增加:肝硬化时肝脏清除去甲肾上腺素等物质的能力和交感神经兴奋导致心脏收缩和心输出量增加。此外，由于胰高血糖素和一氧化氮(N0)的增加，其扩血管作用和缩血管物质的G蛋白依赖性传导通路受损，引起血管对缩血管物质的低反应性，导致肝硬化患者内脏小动脉扩张，形成内脏高动力循环。此时内脏血管充血，门静脉血流量增加，静脉压持续升高，导致门静脉高压。

(3)门静脉高压的后果

1)侧支循环形成:门静脉高压形成侧支循环以降低门静脉压力，因此门静脉与腔静脉之间形成许多交通支。这些交通支开通后，血流方向改变，静脉扩张、迂曲。此时门静脉血液可以通过侧支静脉直接回到右心，而不经过肝脏。

主要的侧支循环有:①食管下段和胃底静脉曲张:门静脉血液通过胃左、短静脉和食管静脉回流至奇静脉。由于食管下段缺乏粘膜下静脉的结缔组织支持，曲张静脉从食管腔突出，食管腔最接近门静脉主干，受门静脉高压症的影响最直接、最持续。静脉曲张只有在HVPG>10mmHg时才会发生，出血只有在HVPG>12mmHg时才会发生。食管静脉的局部因素决定出血的风险，包括静脉曲张的直径、静脉壁的厚度、静脉曲张与食管腔之间的压力梯度。出血的严重程度取决于肝脏失代偿程度、凝血功能障碍、门静脉压力和静脉曲张的厚度。门脉高压引起的胃静脉曲张、胃底粘膜扩张充血和粘膜水肿糜烂(门脉高压性胃病)也是上消化道出血的重要原因。

②腹壁静脉暴露和静脉曲张:门静脉高压症时，脐静脉重新开放，经上下腹静脉回流，形成脐周和腹壁静脉曲张。脐静脉起源于肝内门静脉的左支，所以肝静脉阻断时，没有脐静脉开放，也没有腹部静脉曲张。

③直肠下端静脉丛:痔上静脉是肠系膜下静脉的一个分支，与返于髂静脉的痔中静脉和痔下静脉吻合，形成肛门直肠粘膜下静脉曲张，易破裂，产生便血。此外，在腹部器官接触并附着于腹膜后或腹壁的所有部位，均可建立侧支循环。

侧支循环建立后，不仅可引起消化道出血，还可使大量门静脉血液不经肝脏而流入体循环。一方面进一步阻碍肝细胞的营养，增加坏死，引起代谢紊乱。另一方面，毒素的排除减少，容易产生内毒素血症，引起肝性脑病(见肝性脑病)。内毒素血症可促进NO合成增加，进一步加重高动力循环。

门静脉高压引起的胃肠充血和胃肠粘膜水肿，可引起胃肠分泌和吸收功能障碍，从而产生厌食、消化不良、腹泻、营养不良等后果。

2)腹水的形成(见下文)

3)脾脏肿大:门脉高压时脾脏充血、肿胀可引起脾功能亢进，表现为外周红细胞、白细胞、血小板减少。此外，由于肝细胞合成功能障碍，凝血因子尤其是凝血酶原的合成减少，患者容易出血。

2.腹腔积液

(1)腹腔积液的形成机制:腹腔积液是多种因素共同作用的结果。门静脉高压是导致腹腔积水的主要原因，血清白蛋白的降低是引起腹水的重要因素。

1)门静脉压力增高:正常情况下，肝窦压力很低(0~2mmHg)。门静脉高压发生时，肝窦静水压力升高(门静脉压力为10mmHg，是腹腔积液形成的基本条件)，大量液体流入Disse间隙，导致肝淋巴产生过多。肝硬化患者往往是正常人的20倍。当胸导管不能引流过多的淋巴时，直接从肝包膜漏入腹腔，形成腹水。窦压升高还可引起肝脏压力感受器激活，通过肝肾反射减少肾脏对钠的排泄，加重水钠潴留。

2)内脏动脉扩张:肝硬化早期，内脏血管扩张，通过增加心输出量和心率，使有效血量维持在正常范围内。在肝硬化进行期，内脏动脉扩张更明显，导致有效动脉循环血量和动脉压明显下降，进而激活交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加抗利尿激素(ADH)释放维持动脉压，导致肾血管收缩和钠水潴留。门静脉高压和内脏血管扩张的相互作用改变了肠道的毛细血管压力和通透性，有利于腹腔内液体的积聚。

3)血浆胶体渗透压降低:肝硬化患者摄入减少，肝脏储备功能下降，合成白蛋白的能力下降，导致血浆白蛋白降低，进而血浆胶体渗透压降低，大量液体进入组织间隙，形成腹水。

4)其他因素:血浆中心钠尿肽相对缺乏，机体对其敏感性降低，雌激素失活减少，抗利尿激素分泌增加，前列腺素分泌减少，导致肾血管收缩，肾灌注减少，肾血流重新分配，都与腹水的形成和持续有关。

腹腔积液可通过壁层腹膜以900 ml/d的速度吸收，吸收的腹腔积液由肠淋巴管引流或由内脏毛细血管重吸收。因为淋巴系统超负荷运转，内脏毛细血管的吸收因斯特林力而受限。此外，肝硬化患者腹膜常增厚，吸收率下降。腹腔积液生成增多，吸收减少，使腹腔积液逐渐增多。

(2)自发性细菌性腹膜炎的形成机制:自发性腹水感染导致自发性细菌性腹膜炎(SBP)和腹腔内无感染的内毒素血症。肝硬化患者肠道细菌过度生长，肠壁通透性增加，肠壁局部免疫防御功能下降，使肠腔内细菌通过肠系膜淋巴结易位，进入循环系统，产生菌血症。腹腔积液中网状内皮系统活性降低，调理素、免疫球蛋白、补体、白蛋白减少，导致腹腔积液感染。

3.内分泌变化

主要表现为性激素的紊乱。由于肝细胞衰竭和门体分流，主要在肝脏中失活的雌激素水平增加，外周组织如皮肤、脂肪组织和肌肉中雄激素向雌激素的转化率增加。患者出现肝掌、蜘蛛痣和男性发育。

4.呼吸系统

(1)肝性胸腔积液:腹水患者常伴有胸腔积液，其性质与腹水相同，称为肝性胸腔积液。其机制可能是由于腹压增加，膈肌腱索变细，形成胸腹通道。

由于胸腔内的负压，腹水通过孔道进入胸腔。也可能与胸膜毛细血管胶体渗透压降低，低蛋白血症引起的胸腔积液过滤吸收增加，奇静脉和半奇静脉压力升高，肝脏淋巴回流增加，导致胸膜淋巴管扩张、沉积、破坏，淋巴溢出形成胸腔积液有关。右侧胸腔积液常见且双侧，只有左侧胸腔积液少见。

(2)肝肺综合征:肝肺综合征(HPS)是由进行性肝病、肺血管扩张、低氧血症/肺泡-动脉氧梯度增加(> 20mmHg)组成的三联征。肝脏灭活肺血管扩张剂的能力下降，肺N0增加，导致肺血管阻力下降，肺血管特别是腔前毛细血管或毛细血管扩张，使氧分子难以扩散到毛细血管内。

5.泌尿系统

由严重的肾血管收缩引起的肾功能衰竭被称为肝肾综合征(HRS)，它是终末期肝硬化最常见和最严重的并发症。肝硬化患者内脏动脉扩张，导致有效血量不足。肾素-血管紧张素和交感神经系统的反射激活导致肾血管收缩。肾脏早期合成血管扩张剂也能维持正常的血液供应。晚期血管扩张剂如前列腺素合成减少，而血管收缩剂合成增加，导致肾脏供血过度不足，产生HRS。另一种理论认为，肝脏合成血管扩张剂为肾脏供血。在肝衰竭的情况下，这种血管舒张因子不能合成，导致肾动脉收缩，或者在肝肾反射引起的肾血管收缩的情况下，导致HRS。肝肾综合征，患者虽有肾功能不全，但肾脏无组织学改变。

6.血液系统

常表现为门静脉高压引起的脾肿大和脾功能亢进。外周血全血细胞减少。肝脏合成障碍导致凝血因子合成减少，凝血酶原时间延长。血小板的质量和数量下降，因此患者常出现贫血和出血倾向。

7.参见神经系统肝性脑病章节。