动脉粥样硬化的发病机理

【病因】

这种疾病的病因还不完全清楚。目前认为本病是由作用于不同环节的多种因素引起的，称为诱发因素或危险因素。主要是:①年龄:多见于40岁以上的中老年人。49岁以后进展迅速，但青壮年也可有早期病变。②性别:男性多见，男女比例为2∶1，女性多见于绝经后。③高脂血症:总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、极低密度脂蛋白、载脂蛋白B100、脂蛋白(α)(Lp(α))升高，高密度脂蛋白、载脂蛋白A ⅰ、A ⅱ降低，均为危险因素。④高血压:60% ~ 70%的冠状动脉粥样硬化患者有高血压。高血压患者冠状动脉粥样硬化的发生率比血压正常的人高4倍，无论收缩压是否降低，提高舒张压都很重要。⑤吸烟:吸烟使冠状动脉粥样硬化的发病率和死亡率增加2 ~ 6倍，与每天吸烟的数量成正比。⑥糖尿病:糖尿病患者动脉粥样硬化的发生率比非糖尿病患者高2倍，糖耐量受损在冠状动脉粥样硬化患者中相当普遍。

次要的有:①职业:体力活动少、脑力活动剧烈、有紧迫感的工作更容易患此病。②饮食:经常摄入较高热量，动脉脂肪、胆固醇、糖、盐较多的人容易患此病，西式饮食是导致该病的重要因素。③肥胖:体重超标的肥胖者易患此病，尤其是体重增长较快者。④A型人格:积极进取、争强好胜、专心工作却不好好休息、急躁、强迫自己去争取成就的人容易得这种病。⑤微量元素摄入:铬、锰、锌、钒、硒不足，铅、镉、钴过量是危险因素。⑥遗传:如果家里有年轻人患此病，其近亲患病的几率可以是无此病家庭的5倍。认为该病为多基因心血管疾病。常染色体显性遗传引起的家族性高脂血症往往是本病的诱发因素，高血压和糖尿病作为本病的诱发因素，也有遗传影响。还有其他因素可以增加血管通透性，如缺氧、抗原抗体复合物的作用、维生素C缺乏、动脉壁酶活性降低等。缺乏维生素A和E，铁储存增加也被认为容易引起这种疾病。近年来认为巨细胞病毒感染也可能与此病有关。

半个世纪以来，该病在欧美的发病率逐渐升高，到60年代末已成为流行性常见病。在一些国家和地区，由冠状动脉粥样硬化引起的心脏病已经成为人们死亡的主要原因。自20世纪70年代以来，由于采取了预防措施，这种疾病的发病率一直在下降。在过去，这种疾病在中国很少见。近年来，由于人民卫生保健的发展，许多疾病得到了控制，人们的平均寿命增加了，生活水平提高了。该病相对和绝对增加，现已成为人群死亡的主要原因之一。

【发病机理】

这种疾病的发病机制尚未完全阐明。虽然近年来研究有所进展，但仍被各种理论或假说从不同角度阐述。

(1)脂质浸润学说认为本病九月一日与脂质代谢紊乱密切相关，其实质是动脉壁对从血浆侵入的脂质的反应。该病的主要病理改变是动脉壁出现底板斑块，而胆固醇和胆固醇酯是动脉粥样硬化斑块的主要成分。虽然动脉壁也能合成胆固醇等脂质，但近年来对动脉壁和内皮细胞的生理和病理研究以及动脉粥样硬化病变的组织化学和免疫化学检查结果证实，动脉粥样硬化斑块中的脂质主要来源于血浆。血浆中的胆固醇、甘油三酯、磷脂与载脂蛋白结合形成脂蛋白，溶解并运转。LDL含胆固醇和胆固醇酯最多，VLDL含甘油三酯最多，HDL含蛋白质最多。血浆中增加的脂质以LDL和VLDL的形式侵入动脉壁或在动脉内膜表面脂蛋白脂肪酶的作用下破碎成碎片，途径有:①内皮细胞直接吞噬；②穿过内皮细胞间隙；③内皮细胞低密度脂蛋白受体；④损伤后内皮细胞通透性增加；⑤通过因内皮细胞丧失而直接暴露于血流中的内皮下组织。脂蛋白进入中膜后，在平滑肌细胞、胶原蛋白和弹性纤维之间堆积，使平滑肌细胞增生。来自血液的平滑肌细胞和单核细胞吞噬大量脂质，变成泡沫细胞。脂蛋白降解并释放胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和其他脂质。LDL还与动脉壁中的蛋白聚糖结合产生不溶性沉淀，可刺激纤维组织增生。所有这些一起形成动脉粥样硬化斑块。

脂蛋白中的HDL能把胆固醇送到肝脏分解，抑制细胞对LDL的摄取，抑制平滑肌细胞的增殖，因此被认为具有抗动脉粥样硬化的作用。脂质氧化产生的脂质过氧化物具有细胞毒性，损伤细胞膜，促进动脉粥样硬化的形成。

(二)血栓形成和血小板聚集学说前者认为本病始于局部高凝机制和动脉内膜表面血栓形成。后来，血栓被增生的内皮细胞覆盖，并融合到动脉壁中。血栓中的血小板和白细胞分解释放脂类等活性物质，逐渐形成动脉粥样硬化斑块。后者认为该病始于动脉内膜的损伤，血小板活化因子(PAF)的增加，血小板在此处粘附后聚集，继而出现纤维蛋白沉积和微血栓形成。血小板聚集并释放一些活性物质。其中血栓素A2 (TXA2)能对抗血管壁合成的前列环素(PGI2)对血小板解聚和血管舒张的作用，促进血小板进一步聚集和血管收缩。血小板衍生的生长因子可以刺激平滑肌细胞增殖、收缩和向内膜迁移。血清素和成纤维细胞生长因子可刺激成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞增殖，而肾上腺素和二磷酸腺苷可进一步促进血小板聚集:因子ⅷ可进一步促进血小板粘附；血小板因子4可以收缩血管；纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)抑制血栓溶解。这些物质进一步损伤内皮细胞，导致LDL和纤维蛋白原进入内膜和内膜下；使单核细胞聚集在内膜，发育成泡沫细胞；使平滑肌细胞增殖，移入内膜，吞噬脂质；和增殖内皮细胞。有助于动脉粥样硬化的形成。

(3)损伤反应理论认为动脉粥样硬化斑块的形成是动脉对内膜损伤的反应。动脉内膜损伤的特征是内膜功能障碍，如内膜浸润增加和表面血栓形成。它还可以显示内膜的完整性被破坏。长期高脂血症，血压升高引起的血流动力学改变引起的湍流和切应力，动脉分支的特定角度和方向，血管的局部狭窄，以及糖尿病、吸烟、细菌、病毒、毒素、免疫因子和血管活性物质如儿茶酚胺、血清素、组胺、激肽、内皮素、血管紧张素等的长期反复作用。；足以损伤内膜或引起功能改变，有利于脂质的沉积和血小板的粘附聚集，从而形成动脉粥样硬化。

(4)单克隆理论是单位繁殖理论。据信，动脉粥样硬化的每个病变都源于单个平滑肌细胞的增殖，这是后来增殖成许多细胞的祖先。在一些因子的作用下，如血小板衍生生长因子、内皮细胞衍生生长因子、单核细胞衍生生长因子、LDL，可能还有病毒，不断增殖吞噬脂质，从而酷似良性肿瘤，形成动脉粥样硬化。通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)同工酶的测定，发现大多数病变动脉壁的纤维斑块中只有一种G6PD同工酶，表现出纤维斑块的单克隆特征。然而，也认为病变的单酶表型不一定意味着病变的起源是克隆性的，但它也可能来自含有相同同工酶的多个细胞。然而，由于细胞反复死亡和生长，测定结果显示单一酶表型。事实上，没有证据表明动脉粥样硬化斑块中的平滑肌细胞会像肿瘤一样无限增殖。

(5)与发病机制相关的其他机制包括神经和内分泌的改变，动脉壁基质中酸性蛋白多糖的质和量的改变(硫酸皮肤素增加而硫酸软骨素A和C减少)，动脉壁酶活性降低。这些状况可通过影响血管运动、脂质代谢、血管壁的合成代谢等导致动脉粥样硬化病变的形成。