Nat. Chem.：SmI2催化烯烃插入反应生成BCH生物电子等排体

导读

最近，英国曼彻斯特大学（The University of Manchester）David J. Procter课题组报道了SmI2催化双环[1.1.0]丁基（BCB）酮和烯烃的分子间烯烃插入反应。该反应条件温和、底物普适性好，能够合成一系列双环[2.1.1]己烷（BCHs）化合物，有望应用于BCHs生物电子等排体的制备。DFT理论计算显示该反应是通过自由基接力机理发生的。相关研究成果发表在近期的Nature Chemistry上（Nat. Chem. 2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01135-y）。
背景介绍（Fig. 1）：取代苯是众多药物和农药的重要组成部分。数据显示，2020年，45%的全球销售小分子药物和81%的全球前200名畅销药物中含有取代苯环。因此，取代苯环成为了药物分子中最普遍存在的环系，并且是药物设计开发中最具吸引力的结构靶标。然而，在生理环境中，苯环经常发生有害代谢转变生成有毒代谢物，从而阻止候选药物进入药物开发的最后阶段。研究人员发现，利用饱和多环C(sp3)-碳氢化合物替代取代苯环能够取得更优的生物活性、药理效力和理化性质（也可能是为了避开专利），因而该方法成为药物化学和农作物学研究中的标准方法。这些刚性碳氢化合物生物电子等排体能够有效模拟取代苯的拓扑结构，具有明确的取代基空间排列，从而提高药物类似物的代谢稳定性。例如：Pellicciari等人在1996年的开创性研究显示，含双环[1.1.1]戊烷（BCP）基团的氨基酸1所表达的拮抗剂活性是含苯环类似物2的3倍以上（Fig. 1a）；Stepan等人将γ-分泌酶抑制剂3的氟苯用BCP替代，所得分子3具有更优的生物活性和水溶性、更高的代谢稳定性和更低的亲脂性。自此，科学家开发出许多C(sp3)-碳氢化合物电子等排体用于替换对位（para）-二取代苯基。除了1,3-二取代BCPs A外，双环[2.2.2]辛烷B和立方烷衍生物C也研究较多（Fig. 1b）。相比之下，邻位（ortho）-和间位（meta）-二取代苯基直到最近才被DFT理论计算预测出（D-H, Fig. 1b）。为了证实含D-H结构分子的生物活性，有必要发展高效的合成方法实现D-H的引入。2021年，Baran组和Qin组报道了BCPs D的合成方法，Qin组还将方法应用于4个BCHs H和一个BCHs F类似物的合成。最近，Mykhailiuk组用BCH E取代药物分子6和8的邻二取代苯基，得到化合物5和7，验证了E作为生物电子等排体的可行性。虽然如此，1,2-和1,4-二取代BCHs的合成仍然具有极大的挑战性。发展通用的合成方法，有助于对其作为生物电子等排体的可行性进行进一步验证。
最近，曼彻斯特大学David J. Procter课题组报道了SmI2催化双环[1.1.0]丁基（BCB）酮和烯烃的分子间烯烃插入反应，合成了一系列双环[2.1.1]己烷（BCHs ）化合物（Fig. 1c）。BCB酮是以多取代环丙烷化合物9为原料，经一锅三步反应得到。DFT理论计算研究得出如Fig. 1c所示可行的反应机理：BCB酮在SmI2催化下发生可逆的单电子转移（SET）得到羰基自由基I，I裂解生成烯醇自由基II，II和缺电子烯烃发生偶联（烯烃插入）生成自由基III，III发生自由基加成生成羰基自由基IV，IV再发生单电子转移生成BCH产物并再生SmI2完成整个循环。
（Fig. 1，来源：Nat. Chem.）
条件筛选研究（Table 1）：作者首先以BCB酮11a和丙烯腈12a为原料开展条件筛选研究。如Table 1所示，通过对丙烯腈12a的当量、反应温度、SmI2当量以及其它试剂（1-己烯、苯乙烯、苯乙炔）和催化剂Sm(OTf)3进行筛选，得出如entry 3最优反应条件。
 （Table 1，来源：Nat. Chem.）
底物拓展研究（Tables 2-3）：接着作者以Table 1优化出的最优反应条件开展底物拓展研究。作者首先对BCB酮11开展底物拓展研究，如Table 2所示，一系列含单桥头碳取代的一级烷基、二级烷基、三级烷基、苯基、萘基BCB酮以及含双桥头碳取代烷基的BCB酮，都能在SmI2催化下和丙烯腈发生反应，以高产率生成对应BCHs产物13a-13z和13aa-13ab。特别是，含金刚烷基团的BCB酮、药物分子萘普生和布洛芬类BCB酮参与的反应，都能以高产率得到对应BCHs产物13s（X-ray）、13aa和13ab，且反应所用SmI2可低至5 mol%当量。
（Table 2，来源：Nat. Chem.）
作者接着对缺电子烯烃12开展底物拓展研究，如Table 3所示，一系列含多种基团的丙烯酸酯（三氟甲基、炔基、呋喃、吡啶、硅烷、醚、卤素等）、乙烯基砜、乙烯基磺酸酯、乙烯基磺酰氟、乙烯基磺酰胺，都能在SmI2催化下和BCB酮发生反应，以高产率生成对应BCHs产物13ac-13aq、13ar-13at、13au-13av、13aw、13ax。天然产物香叶醇geraniol、薄荷醇menthol和维生素E的丙烯酸酯衍生物，也能参与该反应，得到对应BCHs产物13ay、13az、13aaa。
（Table 3，来源：Nat. Chem.）
反应机理和应用（Fig. 2-3）：最后，作者利用DFT理论计算研究得出了如Fig. 2所示详细反应机理。作者认为羰基自由基I的不稳定性和羰基自由基IV的稳定性导致了催化过程的发生。
（Fig. 2，来源：Nat. Chem.）
同时，作者探索了该反应的应用价值（Fig. 3）。在Fig. 3a中，1.2 mmol规模反应也可以高产率得到BCH产物13a。在Fig. 3b中，BCH产物13a可以经选择性还原酮羰基或氰基得到产物14和15，或经水解得到产物16和17；BCHs产物13ac和13a可以经Baeyer–Villiger氧化得到产物18和19；来自BCH产物13ac的肟则可以经Beckmann重排转化成化合物20。在Fig. 3c中，BCH产物19可以经酯水解-酰胺化-氰基水解三步反应得到BCH产物25，25中的BCH片段可以模拟邻位二苯环基团。计算出的21和25的稳定构象显示，两者邻位取代基间的距离相同（3.30 Å），这证明BCH可以作为邻位二取代苯的生物电子等排体。
（Fig. 3，来源：Nat. Chem.）

总结

总之，David J. Procter课题组报道了一种新颖的SmI2催化分子间烯烃插入反应，有助于BCHs生物电子等排体的引入。作者期望该反应能促进BCH生物电子等排体的发展和应用。
论文信息：A catalytic alkene insertion approach to bicyclo[2.1.1]hexane bioisosteresSoumitra Agasti, Frédéric Beltran, Emma Pye, Nikolas Kaltsoyannis, Giacomo E. M. Crisenza David J. Procter*Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-023-01135-y