admin 对抗抗菌素耐药性的药代动力学药效学原理
重症监护室的抗菌素耐药性
在医院使用抗菌药物非常普遍，成人病房中约有35%的患者和重症监护室（ICU）中高达70%的患者在任何一天接受抗菌药物（Versporten等人，2018年）。这种巨大的抗微生物药物负担使患者面临获得多重耐药 （MDR） 微生物的风险。这些 MDR 生物要么是外源叉污染（即 MDR 生物体从其他患者或医疗环境转移）的结果，要么是施加到患者自身微生物组的选择压力的结果，从而为突变菌株带来竞争优势（Arulkumaran 等人，2020 年）。
ICU 患者特别容易感染 MDR 病原体，因为 ICU 中的抗微生物药物使用和选择压力最高;这些患者还经常患有晚期合并症并接受侵入性手术，这进一步使他们面临 MDR 感染的风险增加（Timsit 等人，2019 年）。抗菌素耐药性导致超额死亡、住院时间延长、成本增加以及无法执行依赖有效预防性抗生素治疗的程序（Laxminarayan等人，2013年）。为了应对抗微生物药物耐药性的激增，世界各地的许多医院都引入了抗菌素管理计划（ASP）。ASP计划的目的是通过确保最佳使用可用的抗菌药物来改善患者的预后。ASP的核心干预措施之一是抗菌剂量优化，即就个体患者的最佳剂量和给药方案做出明智的决策（Dyar等人，2017;罗伯茨等人，2019 年）。
抗菌药物的药代动力学/药效学抗菌药物的剂量优化主要依赖于药代动力学（PK）和药效学（PD）原则。PK / PD将药物暴露（PK）的影响与结果测量（PD）联系起来（Nielsen and Friberg 2013）。特别是对于抗菌药物，PK/PD描述了实现细菌细胞杀伤所需的药物暴露，同时限制毒性和抗菌素耐药性。已经为抗菌药物定义了三个汇总PK / PD指数。例如，对于氟喹诺酮类药物，疗效主要与游离（ƒ）或未结合药物的浓度曲线下面积有关，与MIC（ƒAUC/MIC）成反比。其他抗菌药物，例如β-内酰胺类抗生素，被认为是时间依赖性药物，该组选择的PK/PD指数是游离浓度高于MIC（ƒT MIC）的给药间隔百分比。最后，第三组抗生素（如氨基糖苷类）的疗效最好用与MIC成反比的峰游离药物浓度来描述（C.max/MIC）（木桐等人，2012 年）。按照惯例，实现特定结果所需的PK/PD指数的大小（例如3对数）10 菌落形成单位的减少（CFU/mL））被称为PK / PD靶标（Nielsen和Friberg 2013）。
理想情况下，达到PK / PD目标可确保成功治疗的高概率，因此我们的给药方案旨在实现某个预定义的PK / PD目标。然而，完美的给药方案不仅可以确保最大程度的细菌细胞杀伤，还可以最大限度地减少药物毒性和抗菌素耐药性。不幸的是，绝大多数旨在破译最佳PK/PD靶点的临床前PK/PD研究都集中在仅与细菌功效相关的靶点上，即CFU/mL的降低，而不是避免抗菌素耐药性所需的药物暴露。例如，间歇性输注β-内酰胺类抗生素的常规PK/PD靶标为40-70%ƒT MIC。实现此 PK/PD 目标应确保 3 个对数10 治疗 24 小时后 CFU/mL 降低（Dhaese 等人，2020 年）。然而，Sumi等人（2019）强调了更高的PK / PD靶点对于抑制抗菌素耐药性出现的重要性（而不是实现3对数的更传统的靶标10 24 小时后 CFU/mL 降低）。例如，Tam等人（2017）发现C最小/MIC（谷浓度/MIC）比值≥ 3.8（而不是40-70%ƒT MIC）对于抑制120h体外中空纤维铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌感染模型中的耐药性发展是必要的，尽管在这种体外生物膜发展感染模型可能会影响观察结果（Tam等人，2017）。此外，大多数临床前PK / PD实验仅持续24小时，初始接种量为105细胞（克雷格1998）。然而，临床感染的接种量可能要高得多（即 1010）（费尔德曼 1976;温伯利等人，1979年;Low 2001）和具有较长治疗持续时间（例如5天而不是24小时）的临床前实验清楚地表明，即使在最初的3-log之后，突变菌株的选择也超出了治疗的第一天1024小时后减少（Tam等人，2005）。
突变体选择窗口还探索了基于突变预防浓度 （MPC） 的指数与基于 MIC 的指数，以描述任何给定给药方案的细菌耐药性风险。MPC是阻止第一步抗性突变体生长的浓度。该浓度被视为突变体选择窗口（MSW）的上限。超过这个浓度，细胞生长将需要两个突变。鉴于含有两种突变的细菌的接种物的理论大小（大约 1014）远远超过临床感染中发现的接种物（1010）（费尔德曼 1976;温伯利等人，1979年;低2001）。MSW的下限是抑制大多数药物敏感生物生长的最低浓度，因为低于该浓度的突变菌株没有生长优势（Drusano等人，2015;菲尔索夫等人，2003年;德利卡2003）。该下限近似于MIC 99，或导致99%细胞生长抑制的最小抑制浓度。预计MSW内的浓度将促进抗性选择（图1）（Drusano等人，2015年;菲尔索夫等人，2003年）。
在PK/PD方程中使用MPC而不是MIC和分母的优点是，MPC是使用接种量1010而不是 105与中等收入指标测定一样常见（Blondeau等人，2001年;木桐等人，2018）。使用较高的接种物的优点是考虑了第一步突变体的风险;此外，它还更好地反映了临床感染。然而，迄今为止，比较基于MIC和基于MPC的目标的研究还不能清楚地证明一个目标优于另一个（Firsov等人，2003年;德利卡 2003;布隆多等人，2001年;木桐等人，2018;奥洛夫松等人，2006年）。
β-内酰胺类抗生素的PK在危重患者中是高度不可预测的，主要是由于肾功能和分布体积的变化（Gonçalves-Pereira和Póvoa 2011）。2013年，Roberts等人（2014）的一项具有里程碑意义的研究表明，通过间歇输注治疗β-内酰胺类抗生素感染的患者中约有16%未达到50%ƒ T MIC 的PK / PD目标。在ICU患者中观察到低目标达标率，推动了优化ICU中β-内酰胺类抗生素PK / PD的研究，并通过延长输注时间（即延长输注）来长时间将β-内酰胺类抗生素浓度保持在MIC以上。长期输注的目标一直是降低感染患者的死亡率，但很少关注不同输注方式的抗菌素耐药性差异（Wang等人，2014年;吕等人，2017;杜尔亨蒂等人，2013年;阿卜杜勒-阿齐兹等人，2016年;鲍等， 2017;王 2009;Chytra 等人，2012 年;瓦尔达卡斯等人，2018;罗伯茨等人，2016;罗兹等人，2018 年）。从理论角度来看，连续输注药物浓度可能在MSW中保持0%或100%的时间，这使得难以评估长时间输注对抗菌素耐药性风险的影响（图2）。BLING III 研究的次要结局是 BLING III 研究的次要结局，这是一项大型多中心试验，主要结局是间歇性或连续输注哌拉西林或美罗培南的 ICU 患者 90 天全因死亡率。研究招募现已完成，结果正在热切期待（Lipman 等人，2019 年）。
PK/PD实验也被用于研究两种抗菌药物之间的协同作用。PK/PD 实验中的协同作用定义为与最活跃的单一药物相比，与起始接种物相比，1 小时联合用药的杀伤力≥ 00 24 倍（Karakonstantis 等人，2022 年）。该策略越来越多地用于评估用于治疗耐药微生物感染的药物组合。例如，Lenhard等人（2017）使用多粘菌素和递增剂量的美罗培南对耐碳青霉烯酶的鲍曼不动杆菌（CRAB）进行了定时杀灭实验。美罗培南单药治疗未导致显著的细胞杀伤;然而，与多粘菌素联合使用时，美罗培南的 CFU/mL 剂量依赖性降低。这种特定组合的协同作用主要是由于多粘菌素的作用机制，其充当洗涤剂在革兰氏阴性细胞壁上打孔。还对其他几种 MDR 生物（如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和肠杆菌）的协同作用进行了评估（Oh 等人，2021 年）。不幸的是，支持协同作用的证据主要基于临床前定时杀灭或 PK/PD 实验，最近的欧洲临床微生物学和传染病学会 （ESCMID） 指南建议使用联合疗法治疗耐药微生物，尽管证据水平很低（Paul 等人，2022 年）。仍然缺乏令人信服的抗生素组合体内数据。
未来展望将来，使用临床相关的初始接种物（至少 107）和临床相关的治疗持续时间（至少 5 天）对于确定避免选择突变菌株所需的抗生素暴露非常重要。根据现有文献，这可能意味着需要更高的PK/PD靶点（或更高的药物暴露）。鉴于抗菌药物的药物毒性水平定义不明确，这并非没有风险。因此，仅通过PK/PD靶标来抑制耐药性可能意味着更高的药物毒性风险。使用最大耐受剂量（MTD，即没有毒性风险的可能最高剂量）可以为这一临床问题提供更实用的方法（Dhaese 等人，2022 年）。事实上，这种MTD应该最大限度地提高细菌细胞杀伤力，同时最大限度地减少第一步突变体的生长和高药物浓度对我们患者的不利影响。这种方法的缺陷是缺乏强大的毒效学数据，即描述药物浓度与药物毒性之间关系的数据。因此，旨在不仅确定抗菌素耐药性的PK / PD目标，而且旨在确定与毒性相关的药物水平的研究对于优化我们目前的给药方案以抑制耐药性的出现至关重要。
结论药代动力学/药效学原则应有助于临床医生进行剂量选择，不仅可以改善结局，还可以防止抗菌药物耐药性的发展。然而，需要更多关于避免选择耐药菌株所需的最佳剂量暴露以及与药物毒性相关的药物水平的数据。此外，迫切需要临床数据来确定长期输注和联合治疗在耐药微生物感染中的作用。
利益冲突没有。
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