“新冠病毒”闪退，未解之谜仍需用“锌”跟进 （上）

作者团队带头人简介

袁林喜

男，1983年9月生，博士。现任西交利物浦大学健康与环境科学系副教授、博士生导师。

2010年6月于中国科学技术大学获得博士学位，2007-2008年在加拿大渥太华大学（University of Ottawa）访问学习。2018-2019年任国际硒研究学会副秘书长，2020年至今担任国际硒研究学会常务理事、国际硒研究学会中国青年分会主席、中国地方病协会氟砷硒专业委员会委员。致力于以“One Health”（同一健康）理念研究微量元素（特别是硒）从土壤到肠道的健康效应，包括：微量元素与有害物质的相互作用、微量元素与植物根际微生物的相互作用、微量元素与肠道微生物的相互作用、以及微量元素的形态分析方法研究，发表专著/章节/专刊5部、相关学术论文/会议论文110篇，其中SCI论文50篇、EI论文23篇，授权发明专利9项。作为项目负责人承担国家自然科学基金1项、江苏省自然科学基金1项、国家博士后自然科学基金1项、广西重大科技专项-富硒农业专项子课题5项。

通讯地址：江苏省苏州市西交利物浦大学

电话：0551-8188-9173

E-mail：Linxi.Yuan@xjtlu.edu.cn

文章导读

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的疾病, 在全球范围内大面积传播, 严重威胁公众的健康。研究发现: COVID-19易感人群与缺锌人群存在显著的重合性; 从机制上, 微量元素锌具有抗病毒、调节免疫、抗炎等生理功能, 存在潜在的预防或治疗COVID-19的作用。临床试验结果证实: 单独使用锌补充剂对COVID-19的治疗可能无效, 但锌结合羟氯喹(HCQ)、阿奇霉素(AZM)的三联疗法对COVID-19的早期治疗是有效的。值得尝试开展锌与其他COVID-19治疗试剂的联合给药治疗的临床研究。进一步开展锌盐阻断多蛋白加工和抑制病毒复制活性的试验研究, 可为阐明锌盐在对抗COVID-19中的潜在作用提供机制参考。

本文节选自 李嘉媛, 张若辰等发表于《肥料与健康》2022年第6期的文章《微量元素锌在对抗新型冠状病毒肺炎中的作用研究进展》，全文请点击以下链接阅读：

微量元素锌在对抗新型冠状病毒肺炎中的作用研究进展

文章引用格式：李嘉媛, 张若辰等. 微量元素锌在对抗新型冠状病毒肺炎中的作用研究进展[J]. 肥料与健康, 2022，49 (6):1-8.

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种由新型冠状病毒即严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的疾病，通过呼吸、咳嗽、打喷嚏或说话时从嘴巴或鼻子中喷出的飞沫传播，传染性极强，现已蔓延至世界各地。根据一项流行病学生态统计研究显示，美国县级水平上的土壤锌的地球化学浓度与COVID-19病死率呈显著负相关。在巴西的一项临床研究中，79%的重症患者表现出缺锌症状，而且缺锌症状与发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)呈显著正相关。在患有心血管疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、肝硬化和各种慢性炎症的患者中，经常观察到低血清锌水平，这些人群也是新冠病毒的易感人群。同时，老年人和疗养院居民也被认为是锌缺乏易感人群。

一项对日本COVID-19感染者的调查指出，大多数重症患者表现出锌水平的亚健康或低锌血症状，其可能是COVID-19发生的重要预测因素。锌的补充对保护组织细胞、重建或平衡免疫系统至关重要，这一点可能是缺锌导致个体易感COVID-19的因素之一；同时，感染期间的生理炎症和氧化反应也可以通过补锌来调节。目前已有多项试验研究使用营养补充剂或联合多种补充剂预防和治疗COVID-19，其中微量元素锌被认为是很有潜力的。因此，本文将着重讨论锌对SARS-CoV-2病毒的抵抗机制，以及单独或联合补锌在治疗COVID-19上的临床效果与潜力，以期为科学认识和理解微量元素锌在对抗COVID-19中的作用提供参考。

1 锌对COVID-19的抗病毒作用

SARS-CoV-2病毒感染伴随着纤毛上皮的损伤和纤毛的运动障碍，从而损害起保护屏障作用的黏液纤毛清除能力。研究表明，补充锌可以增加缺锌大鼠支气管上皮纤毛的长度和数量，同时提高体外培养纤毛的摆动频率。因此，锌的补充在理论上可以改善SARS-CoV-2病毒诱导的黏液纤毛清除功能障碍，同时也增强了体外保护屏障对病毒的抵御。此外，锌也被认为是一种膜稳定剂，有助于维持细胞骨架的完整性。膜紧密连接蛋白(如ZO-1和Claudin-1)的表达被补锌所增强，以增强呼吸道上皮的屏障功能。慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型表明，降低锌水平会导致呼吸道上皮细胞的渗漏。含有硫酸锌的联合补充剂可以显著减少重症病房COVID-19患者对机械通气的需求，改善了肺损伤。此外，在保护肺完整性中，高锌水平也帮助肺部适应大潮气量机械通风的刺激。

血管紧张素转换酶2(ACE2)是一种含锌金属酶，主要分布在气管上皮细胞、肺内皮和肺泡细胞，SARS-CoV-2在其Spike蛋白(刺突蛋白)与细胞受体ACE2互相作用后进入细胞。锌稳态对于ACE2酶的活性至关重要，因为锌会与其活性中心结合，所以缺锌状态会增强ACE2受体的活性，大大提高SARS-CoV-2的感染风险。此外，高锌水平降低了烟酰胺腺苷二核苷酸依赖性脱乙酰酶(Sirt-1)的活性，从而降低了Sirt-1介导的ACE2表达，降低病毒进入的能力。

在病毒识别中，锌指蛋白ZCCHC3与RNA结合并激活视黄酸诱导基因-I样受体(RIP-1)来促进细胞内RNA病毒的检测，触发了由下游抗病毒基因激活的抗病毒反应。同时，在人绒毛膜细胞上使用锌离子载体可以抑制流感病毒的复制。现有的研究表明，锌有可能通过产生抗病毒干扰素IFN-α和IFN-γ来抑制病毒与黏膜细胞的结合和最终病毒的复制。对非洲绿猴肾细胞培养的研究表明，锌可以通过介导RNA聚合酶(RdRp，核心复制酶)失活来抑制SARS冠状病毒的复制。此外，锌离子可以通过影响类3c蛋白酶(3CLpro)加工而成的复制酶产物非结构蛋白(nsp)的功能和折叠来调节冠状病毒的转录和复制。

2 锌对COVID-19的免疫调节作用

锌已被证实与先天性免疫和适应性免疫有密切关系，免疫系统的不平衡会增加传染病的易感性。对于先天性免疫，体内的自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞和中性粒细胞都会受到低锌水平的干扰。中性粒细胞对炎症引起肺损伤十分重要，而中性粒细胞胞外陷阱的募集和形成可通过体内补锌来减弱，并且适当的补锌(约100 μmol/L)可以保证粒细胞正常的吞噬作用，每天摄入100 mg锌就足以抑制免疫反应。锌补充剂显著提升了NK细胞的数量和细胞毒性，NK细胞的改善有助于COVID-19患者的临床恢复。对于适应性免疫，锌还影响着细胞毒性T淋巴细胞(CD8+T细胞)的增殖和发育，尤其是CD8+T细胞和其前体细胞(如CD73+T细胞。体外研究表明，在低锌浓度小鼠中，小鼠不成熟的T细胞(CD4+CD8+T细胞)凋亡率更高。对儿童的补锌研究发现，可以通过增加外周血中CD4+CD3+细胞的数量来提供T细胞的免疫反应。对于COVID-19患者而言，淋巴细胞计数上的恢复与临床恢复有很大关联，如CD14+T细胞的增加会有效改善患者的恢复。CD8+T细胞数量明显减少被认为与COVID-19的不良预后有关。

锌稳态直接影响了免疫细胞的形成和细胞因子的分泌，并间接改变先天免疫对它们的刺激。锌含量可以调节血浆白细胞介素-6(IL-6)的浓度，而IL-6被猜测是造成严重免疫介导肺损伤以及巨噬细胞活化综合征(MAS)的原因，这种症状与COVID-19重症患者的症状重叠。有很多证据表明这种细胞因子与锌水平有关，IL-6会诱导锌结合金属硫蛋白(MT)、α2-巨球蛋白(α2-M)的表达，降低锌的可用性。IL-6随着年龄的增长而增加，造成锌可用度的持续受损，从而导致免疫衰老。同时，锌缺乏会影响T辅助细胞(Th细胞)，导致Th1和Th2分泌细胞因子的功能紊乱。此外，缺锌会上调STAT3通路，增强炎症反应。

3 锌对COVID-19的抗炎作用

激肽－激肽释放酶系统与先天性炎症密切相关。高相对分子质量激肽原(HMWK)由血浆激肽释放酶处理为缓激肽，缓激肽通过刺激内皮细胞上的缓激肽受体(B2R)进一步代谢成为[Des-Arg9]-缓激肽。[Des-Arg9]-缓激肽是缓激肽受体(B1R)的重要配体，B1R在炎症条件下上调，刺激增强促炎反应和血管收缩导致的器官损伤，其中就包括ARDS。研究表明，COVID-19会失调激肽－激肽释放酶系统，促进患者炎症的发生。含锌金属酶血管紧张素转换酶2(ACE2)的抑制会减少[Des-Arg9]-缓激肽的降解，从而增加对B1R的刺激作用，增强炎症和促进血管收缩。因此，锌缺乏导致的ACE2抑制可能成为B1R促炎作用的潜在增强剂。

COVID-19严重症状的标志是过度炎症、氧化应激和免疫失败。氧化应激已被认为是衰老带来的几种慢性疾病的重要促成因素，如动脉粥样硬化、心血管疾病和免疫性疾病，这些疾病患者同时也是前文提到的COVID-19的风险人群。活性氧自由基(ROS)的水平升高会导致氧化应激和促炎反应朝着更剧烈的方向发展，尤其是针对肺部疾病。但通常可以通过补充锌来保护身体器官免受ROS的损伤，在诱导急性肺损伤前24 h补锌可以显著减轻炎症和组织损伤。有研究表明，锌增加了活化血小板中ROS的产生；在血小板达到一定量时，ROS的产生对于防止血小板聚集有较大作用，但与锌的抗氧化特性并不冲突。同时，氧化应激也会产生一些副产物丙二醛(MDA)、4-羟基烯醛(HAE)和一氧化氮，大量氮化物向肺部的募集同样也会导致全身炎症和器官衰竭。在一组对老年受试者的临床试验中，MDA、HAE和一氧化氮在补锌组下降幅度更大，但在补充锌6个月以后不再显著降低。

晚期COVID-19感染的特征是全身累及器官并发症和伴随的细胞因子风暴。大量促炎因子如α肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)向肺部的募集和对组织的破坏会导致永久性肺损伤与器官衰竭，这被认为是导致COVID-19晚期症状的机制。活化的白细胞和巨噬细胞会产生TNF-α和IL-1β，补充锌可以抑制单核细胞中TNF-α和IL-1βmR NA的离体诱导以及限制TNF-α和IL-1β的离体产生。锌的补充还可以阻止TNF-α诱导的核因子-κB(NF-κB)活化，NF-κB参与人类单核细胞、巨噬细胞、早幼粒细胞(HL-60)中炎症因子的表达。A20是一种锌指蛋白，锌通过A20蛋白的表达对NF-κB的激活产生抑制作用下调炎症因子，从而产生抗炎效果。

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