为什么有些卒中溶栓后仍加重？

大血管阻塞是早期神经功能恶化（END）发生的最常见原因，静脉溶栓等血管再通治疗能降低END发生率。静脉rt-PA溶栓整体不增加死亡率，明显降低死亡和致残比率。因医疗条件和治疗时间窗的限制，能在4.5 h接受rt-PA静脉溶栓的急性缺血性卒中患者＜8％，而且静脉溶栓对于急性大血管闭塞性卒中血管再通率偏低。40%急性缺血性卒中（AIS）是由大血管阻塞（LVO）引起的。大约80%的LVO-AIS发生在前循环。未溶栓治疗的LVO早期再通率为13.3%，接受溶栓治疗早期再通率为41.0%。早期再通获得良好结局的比率为38.5%；未实现早期再通获得良好结局的比率为25.8%。溶栓的早期再通率是未溶栓的3倍。对于未接受血管内治疗的急性大血管闭塞性缺血性卒中，溶栓的早期再通率仍不高，低于50%。

溶栓后END与那些因素有关？

溶栓后早期神经功能恶化其他危险因素还包括：糖尿病（P=0.034）、早先使用降糖药(p=0.016)、早先使用他汀类药物（P=0.022）、糖化血红蛋白水平（P=0.021）在END患者中更高。由于较高NIHSS评分提示急性神经功能损伤严重，而后者强烈预示sICH及恶性脑水肿的发生，进而引发END。

老年，糖尿病，高NIHSS评分，感染，大血管病变及心源性卒中是溶栓后END的危险因素。

溶栓后END的原因？

溶栓后END的原因主要包括：颅内脑出血、恶性脑水肿、侧支循环障碍、血管再闭塞、早期复发性缺血性卒中、早期痫性发作、合并内科疾病等。

溶栓后END的原因-症状性颅内出血（sICH）是急性缺血性卒中患者最严重并发症，导致END重要原因之一，占END发病原因的10%。静脉溶栓药物增加出血风险3%-4%。sICH发生率随溶栓时间窗延迟而增高。通常发生在静脉溶栓后的24h内，溶栓后ICH的危险因素：高龄、高血糖、CT上早期缺血性改变、神经功能缺损症状及意识水平严重程度、白细胞水平增高等因素均有关。

溶栓后sICH 发生率

2020年的一项研究以24h内NIHSS评分较基线增加≥4分为END，发现共3415/50726例（6.7%）溶栓患者中发生END；sICH是导致溶栓后END的主要原因928/3415（27.2%）。而脑出血相关END的死亡率非常高（60.6%）。

目前有5种用于预测rt-PA静脉溶栓后出血转化风险的模型：

1. 溶栓后出血（HAT）评分；

2. 多中心卒中调查（MSS）评分；

3. 糖尿病、人种、年龄、性别、收缩压和卒中严重程度（GRASPS）预测模型；

4. 卒中安全治疗与症状性颅内出血风险（SITS）评分和症状性溶栓出血危险因素（SEDAN）评分。

尽管这些模型的预测价值尚需前瞻性研究进一步验证。目前不建议作为排除溶栓或事后评价某个患者是否应该溶栓的工具。但我们仍可以使用这些评分，来评估患者溶栓后出血的风险。

HAT评分

 

 注：入院时血糖 200mg/L，发病3h溶栓的卒中患者中25%-36%会发生SICH；重度卒中可挽救的缺血半暗带组织减少，出血转化发生率增加，NIHSS≥25分的发病3-4.5h的缺血性卒中患者不推荐静脉溶栓治疗；急性期CT上显示低密度影的出血转化发生率是CT正常患者的5.63倍。

综合以上各种评分本人发现溶栓后出血的危险因素可供大家参考：

溶栓出血危险因素

分值

糖尿病或入院时血糖

8-11.1mmol/L

＞11.1mmol/L

1

2

年龄

60-72

＞72

1

2

NIHSS

10-15

15-20

＞20

1

2

3

血小板

＜1.5

单用阿司匹林

阿司匹林+波立维

1

2

3

血压

有高血压病史或≥150mmHg

≥180mmHg

1

2

动脉高密度征

1

溶栓时间＞3小时

1

体重＞95kg

1

首次CT低密度灶

＜1/3MCA供血区

＞1/3MCA供血区

1

2

溶栓后高出血风险患者应如何处置？

1.溶栓前充分评估出血风险，监测血压、体温、血糖、氧饱和度、进行头颅及血管影像学检查，严格控制血压、血糖、体温。

溶栓后出血如何处置？

目前研究证实，对缺血性脑卒中患者，采用静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓治疗时，症状性脑出血的发生率为 3%～9%；采用动静脉同时溶栓时为6%；而采用动脉尿激酶溶栓时为 10.9%。因血肿有持续增大倾向且呈多位点出血，溶栓治疗相关脑出血一般预后差。目前推荐的治疗方法包括输入血小板

（6～8个单位）和包含凝血因子Ⅷ的冷沉淀物，以快速纠正rt-PA造成的系统性纤溶状态。

溶栓后END的原因-血管再闭塞

溶栓后动脉粥样硬化斑块表面暴露，极易再次形成血栓。斑块在溶栓过程中崩解破碎，栓子随血流堵塞狭窄动脉的远端分支，造成动脉狭窄远端的脑组织循环障碍、灌注不良（尤其糖尿病患者）。静脉溶栓后14%～34%的血管再通患者会发生再闭塞而导致病情加重，再闭塞的平均时间为溶栓治疗后65min。梗死后缺血缺氧、炎症反应使内皮细胞通透性增加、代谢改变、毒性物质产生，使紧密连接松弛、破坏。在血管内皮细胞分泌的纤溶酶原激活物抑制剂-1的作用下，血液中的红细胞、白细胞、血小板和纤维蛋白一起沉积，从而形成微血栓，阻塞微血管。

溶栓后再闭塞的机制可能与以下几点有关:

（1）心源性的血管再闭塞的发生机制可能是血栓被 rt-PA 溶解为小斑块，随血液移动而引起新发的脑血管栓塞或其他部位血管栓塞。（2）残留血栓具有高度致栓性，动脉仍有狭窄，容易形成原位血栓。未能完全开通闭塞的血管、管腔内残余的栓子、斑块具有高度致栓性，是血栓扩大和再形成的病理机制；（3）纤溶酶在溶解血栓的同时，激活因子V加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，导致血浆和溶栓局部呈高凝状态，尤其是在溶栓后短期内更为明显。是给予静脉溶栓前阿司匹林预处理，或溶栓后24h低分子肝素、替罗非班的理论基础。

溶栓后再闭塞的危险因素

 2019年Marto JP,et al 在stroke杂志发表一项研究：1369例（63.6%）颅内血管闭塞，858例（39.9%）静脉溶栓，529例血管内治疗（24.6%）。65例(3.0%)发生了24小时动脉通畅度恶化（60例新发闭塞，3例新发狭窄，2例新发狭窄和闭塞并存）。43例通畅度恶化位于颅内动脉，11例位于颅外动脉，11例并存。

50例发生在起病同一血管，18例在原位、20例在远端，8例在近端，4例为原位加远端。另外15例位于其他血管。

动脉通畅度恶化与 END（30.7% vs 7.0%)和缺血性卒中早期复发(29.2% vs 0.7%)相关；动脉通畅度恶化组患者在7天、3个月和12个月时的死亡率较高（25.4% vs. 3.5%；32.3% vs. 11.3%；36.8% vs. 17.6%）；3个月和12个月不良预后率更高（75.4% vs. 39.0%、71.9% vs. 39.3%);

在介入治疗或静脉溶栓的亚组中结果相似。

动脉通畅度恶化的多因素Logistic回归模型

多变量分析提示：高血压病史与动脉通畅度恶化独立相关，似乎具有保护作用。入院时NIHSS评分较高、颅内动脉狭窄和颅外动脉狭窄以及良好的侧支循环与动脉通畅度恶化呈正相关。

IVT和EVT治疗的亚组中发现，颅外动脉狭窄、良好的侧支循环、动脉粥样硬化、夹层与动脉通畅度恶化相关，而颅内动脉狭窄与动脉通畅度恶化之间的相关性则不显著。

血管再闭塞的治疗——机械取栓

溶栓后END的原因-恶性脑水肿

恶性脑水肿是指在大面积脑梗死急性期，脑组织局部和机体引发一系列病理生理反应，梗死周围脑组织形成水肿带，导致颅内压持续增高，神经功能损害程度加重，临床表现为意识障碍，并出现非病灶侧症状，可引起正常脑组织移位而导致脑疝形成或（和）死亡。约14%-27%的END患者是恶性脑水肿导致的；MCA单支闭塞可在脑卒中起病后4d左右出现脑水肿，而恶性梗死患者在24h内即可出现。以下因素可预测MCA闭塞患者恶性脑水肿的发生：NIHSS评分＞15；2/3以上的MCA供血区受累；伴随的大脑前、后动脉供血区梗死；病灶体积＞80ml。在幕上脑梗死患者中，小脑幕切迹疝死亡占发病1周内死亡患者的80%，占发病30d内死亡患者的1/3。大脑中动脉分支闭塞一般不会导致恶性脑水肿。 MCA闭塞所导致的恶性脑水肿发生率约为20%。发病6 h内弥散加权成像（DWI）＞82 cm3，或14 h内弥散加权成像＞145 cm3，对于预测恶性MCA供血区脑梗死具有较高特异度（0.98，95%OR：0.94-1.00），但敏感度较低（0.52，95%OR：0.32-0.71），尤其在NIHSS评分≥15分（非优势半球）或20分（优势半球）的患者中。侧支循环差也是脑水肿的危险因素，尤其是缺乏交通动脉（如Willis环不完整和胚胎型大脑后动脉）及软脑膜代偿较差的患者。

血管再通后过度灌注导致的血管源性脑水肿，可出现相应的颅内压增高症状和癫痫。再灌注损伤与以下病理机制有关：恢复灌注后的半暗带脑组织不能完全利用氧，过氧化脂质含量高，氧自由基积聚及代谢异常，使细胞损害加重、微血管通透性改变、Ca2+内流、线粒体破坏、氨基酸释放。

脑水肿（CED）分型：

CED1：小于大脑半球 1/3 的局灶性水肿；CED2：大于大脑半球 1/3 的局灶性水肿；CED3：伴中线移位的脑水肿。

EDEMA评分≥7分对潜在致死性恶性水肿的有93%的阳性预测价值，特异性达到99%。

END常见原因-侧支循环障碍

缺血半暗带不能建立有效的侧支循环是发生END的主要原因。脑侧枝循环是决定卒中后梗死体积和缺血半暗带面积的主要因素。低灌注及血管远端栓子冲刷功能受损可协同促进END的发生，及时血管再通和建立有效的侧支循环可能逆转END（溶栓过程中降压）。

目前广泛接受的侧支循环评估标准。具体如下：0级，无侧支血流到达缺血区域；1级，有缓慢的侧支血流到达缺血区域，伴持续的灌注不足；2级，有快速的侧支血流到达缺血周边区域，伴持续的灌注不足到非重要区域，仅有部分到缺血区域；3级，静脉晚期可见缓慢而完全的血流到达梗死区域；4级，血流通过逆行灌注快速而完全到达梗死区域。0～1级为侧支循环较差，2级为侧支循环中等，3～4级为侧支循环较好。

侧支血管形成与年龄、高血压、糖尿病、高尿酸血症以及其他血管危险因素相关。

溶栓后END常见原因-早期复发性缺血性卒中

溶栓后END常见原因-早期痫性发作

发病24h内接受溶栓治疗的急性卒中患者痫性发作的几率为3.2%，与不良预后相关。

可能导致静脉溶栓后急性痫性发作的原因是溶栓本身，因血管再通再灌注增加氧自由基，过度灌注引起脑水肿均可诱发癫痫发生，且患者往往预后不良。

约有50%END患者没有直接的明确原因称为END unexplained。

 uEND可能与下列因素有关：高血糖、既往未服用抗血小板药物、弥散-灌注mismatch较大、近端动脉持续闭塞以及DWI病灶扩大超过了最初的缺血半暗带。

  个人认为：对于合并高血压或糖尿病的脑卒中患者溶栓前严格控制血糖及血压，评估脑出血风险；溶栓过程中密切监测血压、血糖，避免血压过低；溶栓后应尽快评估血管及侧支循环情况，预防脑过度灌注，同时还应针对溶栓无效病人进一步治疗。

目前存在的问题：

1. 溶栓并不是对所有卒中患者都有效，血管开通率仅为40%，如何快速识别不可再通血管，尽早进行血管内治疗？

2. 溶栓对于TOAST分型不同病因卒中的有效性及安全性如何？

3. 溶栓对于不同血栓成分的效果不同，不同病因缺血性卒中血栓成分是什么？

4. 对于溶栓无效病人如何针对大血管、心源性、小血管等不同类型卒中进一步治疗？

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