非病毒性肝病逐年攀升，病毒性肝炎可以治愈，肝癌病因的分布正在发生改变

肝细胞癌（HCC）肝癌是第六大常见恶性肿瘤，是癌症相关死亡的第三大原因，在过去的三年间，HCC全世界范围内发病率一直上升，是一项严峻的健康挑战。

由于抗病毒治疗的进展，以及非病毒性肝病的上升趋势，HCC主要病因的分布正在发生变化。虽然病毒性肝炎仍然是肝细胞癌的最常见原因，但伴有代谢综合征的酒精相关性肝病（ALD）和非酒精性肝病（NAFLD）正在增加。有效且耐受性良好的核苷（酸）类药物（NAs）治疗可以减缓慢性HBV感染向肝硬化、终末期肝病的疾病进展，并降低HCC风险。DAAs在几乎所有HCV患者中都实现了病毒消除。同时，NAFLD是HCC的迅速增加的原因，通常伴随肥胖和2型糖尿病的流行。由于目前没有对NAFLD有效的特异性药物治疗，因此改变生活方式和预防并发症对于改善预后很重要。此外，酒精性肝病是HCC相关死亡的第二大增长原因。因此有必要重新提及肝细胞癌病因的流行病学趋势、每种病因的治疗进展以及对肝细胞癌患者结局的影响。

2020年诊断为新病例的肝癌病因

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乙型肝炎

HBV感染约占全球HCC的40%。WHO估计，全球有超过2.96亿人乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性。虽然目前没有针对HBV的根治性治疗方法，但存在有效且耐受性良好的抗病毒药物，可以减缓慢性HBV向肝硬化、终末期肝病（ESLD）和HCC的疾病进展。

针对HBV的两种主要抗病毒治疗方法是聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）和核苷类似物（NAs）。然而，治疗反应的不确定性和不利的安全性限制了Peg-IFNα的使用。由于出色的安全性和耐受性，NAs可能是绝大多数患者的首选。自2005年和2008年以来，恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF）分别成为治疗慢性HBV感染的主要药物。丙酚替诺福韦（TAF）是替诺福韦的二代改进药，是慢性HBV感染的另一种一线治疗方法。

虽然不能完全消除，但使用NAs可以显著降低HCC的风险，同时也降低肝硬化风险，甚至逆转终末期肝病。一些研究报告称，使用NAs抑制病毒保持低HBV DNA，可减少肝癌的发生。一项早期研究表明，在HBV肝硬化患者中，ETV长期治疗可降低HCC发病率，一些人认为TDF更好，而另一些人则认为两者之间没有显著差异。异质性和不一致性的来源不仅在于ETV和TDF研究人群之间的基线特征的差异，还在于这些不同研究之间随访观察时间的差异。目前，还没有关于较新的一线HBV药物TAF的HCC风险的长期数据，尽管一些研究表明，从ETV或TDF切换到TAF可导致病毒学反应进一步增加。

目前，指南建议对HBV DNA升高、ALT水平升高或S2期的肝硬化患者进行抗病毒治疗。

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丙型肝炎

HCV影响约5800万人，占全球HCC的18%。尽管干扰素已被用于抗HCV治疗数十年，但由于其不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的特征，基于peg-IFN的治疗在一些患者中是禁忌的。自2013年以来，高效且耐受性良好的无干扰素直接抗病毒药物方案彻底改变了HCV治疗，治愈率超过90%。

对于尚未发展为HCC的慢性HCV感染患者，早期关于DAA对慢性丙型肝炎的预防作用显示出了矛盾结果。一些病例报道，在使用DAA治疗HCV后，HCC复发机率较高，而其他一些研究表明持续病毒应答率与降低HCC发展风险相关。事实上，一项经42项研究的meta回归分析调整相关混杂因素后，发现IFN治疗组与DAA治疗组的HCC风险无显著差异，该成果在之后的大型队列研究中得到证实，证明了DAA治疗可降低HCC的风险，且不会增加HCC复发的风险。因此，专业指南推荐DAA治疗以降低HCC的风险。

对于已经发生HCC的HCV感染患者，早期的报告也提出了对DAA降低SVR的担忧。一项大型系统综述和荟萃性分析显示，未接受治疗的HCC的SVR率明显较低，但对于已接受治疗的HCC的SVR率则不。因此为了达到最佳治愈率，对于HCV相关HCC患者的DAA治疗，应推迟DAA治疗，直到HCC治疗完成。此外，对于已发生HCC的HCV感染患者，DAA治疗能提升HCC患者的生存期。

在不同类型的丙型肝炎患者中，DAA的SVR率

综上所述，DAA治疗安全有效，对未发生HCC的HCV感染患者预防HCC疗效显著，所有此类患者均应考虑采用DAA治疗。对于已发展为HCC的HCV感染患者，DAA治疗也是安全有效的，可使总生存期提高60%以上。因此，对于HCV相关的非晚期HCC患者，应考虑采用DAA治疗，但在大多数情况下，治疗应推迟到已进行充分的HCC治疗后。

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非酒精性脂肪肝

HCC的另一个新兴原因是NAFLD。NAFLD随着肥胖和2型糖尿病的流行而增加。NAFLD是肝硬化的主要原因，据估计，NAFLD患病率占全球总人口的30%，预计到2040年，这一数字将增加至55.7%。近年来其在亚洲的患病率一直在增加，这与亚洲经济快速增长带来的生活方式改变有关。

与NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的HCC也在增加。据报道，与其他病因相比，NAFLD相关的HCC常常延误诊断，相关HCC患者大多被诊断为晚期。此外，NAFLD相关的HCC患者通常年龄较大，并伴有代谢综合征、心血管疾病和慢性肾病。

先前的研究表明，肝纤维化是NAFLD患者死亡的一个众所周知的关键驱动因素，并且与包括肝癌在内的肝脏相关疾病的发生率密切相关。在一项涉及168571名参与者的19项研究的系统回顾和荟萃分析中，HCC在非肝硬化NASH患者中的患病率显著高于非肝硬化不同病因慢性肝病患者，分别为38%和14% (P 0.001)。

与其他病因的慢性肝病一样，糖尿病和肥胖是NAFLD患者发生HCC的危险因素。 2型糖尿病和代谢综合征伴糖尿病分别使HCC风险增加2倍和5倍，而肥胖(BMI 30 kg/m2)和重度肥胖(BMI 35 kg/m2)可分别使HCC风险增加2倍和4倍。肥胖引起的内脏脂肪组织炎症会分泌IL-6、TNF-α等促炎因子，从而促进全身炎症和胰岛素抵抗，进一步加剧NAFLD。除此之外，年龄、性别、吸烟以及饮酒等因素也影响着NAFLD发展为HCC，二者相互之间的关系错综复杂，使得NAFLD相关的HCC的预防更加困难。

对于NAFLD/NASH患者，生活方式的改变可能有助于预防疾病进展，从而预防HCC。肥胖NAFLD患者的主要治疗方法是减肥，然而其在降低HCC发病率方面的作用尚未得到证实。另一方面，欧洲肝脏研究协会(EASL)、欧洲糖尿病研究协会(EASD)和欧洲肥胖研究协会(EASO)推荐地中海饮食，坚持地中海饮食可以降低HCC风险。

一些关于降低脂肪肝患者HCC风险的药物的研究发现，在伴有NASH和晚期纤维化的糖尿病患者中，长期使用二甲双胍可降低HCC风险，没有足够的证据支持在无糖尿病的NAFLD患者中使用二甲双胍预防HCC。在一项85963例NAFLD合并糖尿病患者的大型队列研究中，与不使用药物相比，使用二甲双胍可使HCC风险降低20%，而使用胰岛素和其他口服药物联合治疗与HCC风险增加相关。

他汀类药物在降低NAFLD患者的HCC风险方面具有保护作用。在美国272,431例NAFLD患者队列研究中，他汀类药物的使用与NAFLD中发生HCC的风险降低53%显著相关。

维生素E的使用是NAFLD患者的另一种常用的推荐化疗方法，已被证明与NAFLD引起的肝硬化总死亡率降低相关，尽管它没有降低HCC的风险。

此外，根据对慢性病毒性肝炎的观察，每天服用阿司匹林与NAFLD和NASH的较低晚期组织学特征相关，在出血风险可接受的情况下，提倡NAFLD患者使用低剂量阿司匹林来预防HCC和肝组织学进展。

NAFLD患者HCC发生的危险因素及预防措施

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酒精相关性肝病

2020年，肝癌死亡病例为830180例，其中15万例与饮酒有关。2019年，估计19%的肝癌死亡和25%的肝硬化死亡与酒精有关。据报道，酒精性肝硬化患者HCC的年发病率为0.9%至5.6%，而酒精性肝硬化患者1年、5年和10年HCC的累积发病率分别为1%、3%和9%。

在肝硬化随访期间，戒酒肝硬化患者中诊断出HCC的比例低于未戒酒肝硬化患者(11.9% vs 28.4%;P 0.0001)，而总体生存期也证明从未戒酒相关HCC患者的7.6个月增加到戒酒相关HCC患者的11.7个月，因此戒酒的重要性怎么被强调也不为过。然而，也应该注意到，戒酒与降低HCC风险之间的关联仅在代偿性酒精相关性肝硬化患者中观察到。此外，尽管27%的ALD患者可以在戒酒后实现组织学正常化，18%的患者仍会发展为肝硬化。这些发现表明需要对ALD进行早期诊断，并对酒精障碍进行早期干预。

与NAFLD相关的HCC一样，ALD相关的HCC也倾向于在晚期出现，预后较差，并且酒精相关性肝硬化患者的HCC监测也比病毒相关性肝硬化患者更困难。

总之，ALD是导致HCC的第二大原因。酒精是HCC的一个可改变的危险因素，对于酒精障碍的疾病控制和预防是迫切需要的，对于ALD患者需要更密切的监测来干预酒精障碍，对于肝硬化患者需要监测HCC。

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总结

病毒性乙型和丙型肝炎仍然是肝细胞癌的主要病因，而抗病毒治疗的进步有助于提高病毒相关肝细胞癌患者的生存率。酒精和非酒精相关性脂肪肝是HCC当前增长最快的两个病因。对于这两类患者当前缺少特效药治疗，因此对疾病控制和预防更多依赖于生活习惯的改变。

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