超赞！2年2篇lancet！中国医科大《柳叶刀》顶级临床试验论文是如何分析的？

本人主持的公众号在刚刚介绍了中国医科大学附属第一医院心血管内科孙英贤教授团队，再短短2年内，发表2篇lancet重磅文章，研究乡村医生干预是否可以有效控制高血压患病率

2年2篇Lancet！中国医大团队发现：依靠村医就能预防心血管疾病与死亡

这篇文章采用整群随机对照试验。它的统计学方法略写复杂，今天我来讲讲其中一篇论文（2022年那一篇）是如何分析的！

这篇论文的概况

一、研究背景

目前很少有研究探讨社区卫生工作者领导的干预措施在高血压控制中的作用。中国农村高血压控制项目（CRHCP）是第一个开放、整群随机试验，用于测试多方面干预方案（社区卫生工作者在其中发起并滴定抗高血压药物）对血压控制的有效性。

在中国农村三省（辽宁、陕西和湖北）326个村庄进行高血压干预。将326个村庄（1:1）随机分为干预组（乡村医生主导的多方面干预）或对照组（加强日常护理）。

人群选择：年龄为40岁或以上，未经治疗的收缩压≥140mmHg或舒张压至少为≥90mmHg；经治疗的收缩压≥130mmHg或舒张压≥80mmHg。有冠心病、心力衰竭、中风、糖尿病或慢性肾病病史，收缩压≥130mmHg或舒张压≥80mmHg的患者也符合条件。

干预组：163个村，17407例患者

村医接受培训，向患者提供折扣和免费药物，进行生活方式改变和药物依从性的健康指导，指导患者进行家庭血压监测，并组织社会支持小组。

对照组：163个村，16588例患者

村医未接受CRHCP的高血压管理培训，但接受了标准化血压测量的培训。对照村的研究参与者接受了加强的常规护理（即每6个月进行一次血压随访测量）。血压140/90 mmHg以上者，由其村医或乡镇医院基层医生转诊治疗。

二、研究结果

1、18个月时，干预组15414例患者中的8865例(57.0%)和对照组14500例患者中的2895例(19.9%)血压低于130/80mmHg，组间差异为37.0%（95%CI:34∙9-39∙1%；p 0∙0001）。调整重要协变量后，该差异仍为：37.1%（95%CI:35∙0_39∙2；p 0∙0001）。

2、干预组从基线至18个月平均收缩压降低-26.3 mmHg（95%CI-27.1至-25.4），对照组降低-11.8 mmHg（-12.6至-11.0），组间差异为-14.5mmHg（95%CI-15.7至-13.3 mmHg；p 0.0001）。干预组从基线至18个月平均舒张压降低-14.6 mmHg（-15.1至-14.2），对照组降低-7.5 mmHg（-7.9至-7.2），组间差异为-7.1 mmHg（-7.7至-6.5mmHg；p 0.0001）。

3、干预组和对照组14500例患者中的6447例(44∙5%)在18个月时收缩压低于140 mmHg，舒张压低于90 mmHg，组间差异为32∙7%(95%CI 30∙6-34∙9；p 0∙0001)。

4、第6个月时，干预组血压得到控制的患者比例显著高于对照组，且这些组间差异随时间推移而增加（干预和随访时间之间相互作用的p 0.0001)，见图A，B。

它是如何进行数据分析的？

看完本文的研究，如果你还有兴趣看看这篇文章数据如何分析的，请看下文：

这篇文章从PICOS原则来看：

P（研究对象）：326个村庄年龄≥40岁的高血压患者33995名

I（干预方法）：村医主导的多方面干预

C（对照）：加强常规护理

O（结果）：主要结局：18个月时收缩压≤130 mmHg和舒张压≤80 mmHg的参与者比例。次要结局：收缩压和舒张压从基线到18个月的平均变化，即有压力低于140/90 mmHg，以及坚持用药的参与者比例。

S（研究类型）：开放、整群随机试验

郑老师：整群试验不再是以个体为单位进行随机抽样和随机分组，而是以人群组为单位进行随机分组，比如本例是按照村为单位，进行随机化分组为干预组和对照组；一个村所有人要么都是干预，要么都是对照。这种试验类型的好处是有些时候操作更简单些，不容易受到沾染效应的影响，缺点是统计分析方法复杂，因为个体的之间并不独立，是聚集性数据。

至此，你们能够猜出该文章会采用何种统计学方法吗？

首先，是样本量计算。

郑老师：本文采用的样本量计算方法采用整群临床试验的样本量计算方法（它要考虑组内相关系数），且是采用两组率方法。这种是非常严谨，若采用常规方法可能导致样本量不够的情况出现。不过这种情况我在顶级论文中看到很多次。一般建议，样本量计算和统计学方法应该对应！

其次，告诉读者们，他们采用意向治疗分析原则对患者之间的研究结果进行比较。

郑老师：临床试验分析，一般采用意向性治疗分析原则分析数据。

接着，使用广义线性混合效应模型和双侧检验在5%显著性水平检验了两个比较组之间血压得到控制的患者比例差异。

郑老师：主分析方法，采用的是广义线性混合模型。为什么什么？因为广义线性混合效应通过在模型纳入随机效应因子，来控制重复测量效应（或者说中心效应），毕竟整群试验研究，是非独立性数据，一般的统计学方法略有不足。

然后，通过假设复合对称协方差结构来解释聚类效应，并使用稳健方差估计器估计标准误差。使用线性混合效应模型测试干预组和对照组之间平均血压变化的净差异。在次要结局指标时，我们没有多重比较没有调整一类错误。

郑老师：这里又来了一个线性混合效应模型？和广义线性混和效应有什么关系呢？广义线性混合效应模型是处理二分类结局的，而线性混合效应是处理定量结局的。它们共同点都是带入了随机效应因子。

在二级分析中，调整了协变量，并进行亚组分析。

郑老师：调整协变量进一步分析，控制可能的干扰因素。

最后，多变量分析中缺失数据的多重插补采用马尔可夫链蒙特卡罗方法。

郑老师：临床试验往往存在着缺失值，因此考虑填补，作者采用的是多重填补方法。当然，不填补也不要紧，混合效应模型本身可以应对缺失数据。

我想今天观看本文的朋友们，很多人第一次接触到整群试验和它的统计学方法的处理。这种方法在样本量计算、统计学方法分析都不同于传统的随机对照研究。

中国医科大Lancet超赞的临床论文，是整群临床试验经典的一个案例，非常值得诸位学习。郑老师上一周解读该文章时，刚好有个视力的临床试验也采用改种方法，研究生们于是很好地学习了一课。

这种整群试验思维方式其实非常常见。实际上，当一个临床研究是多中心临床试验时，我们就可以当做它是整群试验，哪怕您只有三个中心。

至于统计学方法，总是可以摸索解决的。

因此，您不妨来学习下这篇Lancet的文章。