AML靶向药大盘点，吉瑞替尼地位如何？

急性髓系白血病（AML）是成人急性白血病中最常见的类型，其特征为髓系细胞的异常增生和分化。AML的传统治疗包括化疗和allo-HSCT，但复发率超过50%，总体长期生存率仍然不高且未明显改善。尤其在难治及老年患者中预后不良。随着二代测序技术的发展，精准靶向治疗逐步应用于AML。靶向治疗联合强化疗方案是挽救性治疗AML的可行选择，极大提高了AML患者的疗效。

那么AML的靶向药物都有哪些呢？

小分子靶向药

小分子靶向药物主要包括IDH抑制剂、FLT3抑制剂以及Bcl-2抑制剂。

IDH抑制剂

IDH1和IDH2在AML患者的发生率在7%到19%。恩西地平是一种IDH2抑制剂，可用于治疗患有IDH2突变的AML，是首个获批专门治疗急性髓系白血病（AML）的新药。

艾伏尼布是首个异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂，被美国FDA获批用于治疗伴有IDH1突变的R/R AML以及携带 IDH1 突变的年龄 ≥ 75岁或因合并症无法使用强烈诱导化疗的新诊断成人AML患者。

这两种靶向药均适用于老年人或健康状况不足以耐受强烈化疗的患者的一线治疗，或治疗后反复发作或不再对其他治疗有反应的AML。

FLT3抑制剂

FLT3基因突变在AML中发生率约占30%，包括ITD突变和TKD突变，严重影响患者预后。FLT3抑制剂属于酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争激酶活性区域的ATP结合位点抑制FLT3蛋白发生磷酸化，进而抑制相关下游生长信号通路。

一代FLT3抑制剂

第一代FLT3抑制剂是广谱、多激酶抑制剂，对FLT3的特异性相对较低，同时因可抑制其他多个激酶，容易产生脱靶效应，单药治疗效果有限，常与其他药物联合使用以提高疗效，包括米哚妥林、舒尼替尼、索拉非尼和来他替尼等。

索拉菲尼联合标准化疗对18～60岁AML患者的无进展生存和无复发生存有益，但对老年患者生存的疗效还需进一步研究。

米哚妥林联合标准化疗能明显延长患者中位总生存时间，且老年患者对该药物耐受较好，复发/难治FLT3突变AML的一线治疗方案。

二代FLT3抑制剂

与第一代FLT3抑制剂相比，第二代FLT3抑制剂对FLT3的特异性更强，副作用较少，并且对复发/难治AML患者同样有较好的效果。

克莱拉尼与FLT3结合的特异性程度更高，对伴FLT3-ITD或FLT3-TKD突变的AML均有较好的疗效。

奎扎替尼的主要作用靶点包括FLT3和c-KIT等，对复发/难治AML患者有良好效果。

吉瑞替尼对FLT3有较高的亲和力，可以同时靶向FLT3-ITD以及FLT3-TKD突变，具有较长的半衰期和较宽的治疗窗口。在单药治疗FLT3突变R/R AML及联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗不适合强诱导化疗的FLT3突变R/R AML的患者中均显示出了很好的疗效，已被批准为复发/难治FLT3突变AML的一线治疗方案。

不过，FLT3抑制剂耐药导致的复发仍然是临床治疗面临的一大难点。目前众多研究者致力于新型FLT3抑制剂的研发。

Bcl-2抑制剂

维奈克拉是一种新型口服靶向BCL-2的小分子药物，其主要通过诱导内源性凋亡途径杀伤肿瘤细胞。于2020年12月在国内获批联合阿扎胞苷用于治疗因合并疾病不适合接受强诱导化疗或年龄≥75岁的AML成人患者，目前已成功地进入了新版医保目录。

单抗类药物

CD33是一种抗原蛋白，在高达90%患者的AML细胞上表达。靶向CD33是AML最具潜力的开发靶点之一。吉妥珠单抗是第一种靶向CD33的AML治疗药物，该药是一种抗体药物偶联物（ADC），由细胞毒性制剂卡奇霉素和靶向CD33的一种单克隆抗体偶联而成。其他潜在治疗靶点如CD123、CD45和CD70等也在探索当中。

免疫靶向类药物

另外，靶向免疫调节分子如CD47和免疫检查点的靶向抗体药物也在快速发展中。在AML，cD47的高表达使癌细胞逃避巨噬细胞的吞噬作用，实现肿瘤免疫逃逸，CD47单抗可以阻断肿瘤细胞和免疫细胞问的cD47一sIRPα通路、恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，以达到治疗髓系白血病的目的，不过其安全性问题仍在进一步探究中。

除此之外，新型免疫靶向疗法如CAR-T细胞治疗在AML中的研究层出不穷,在靶向CLL-1 和CD33-CD123 CAR-T双靶点的研究中显示出强大的抗白血病活性，随着新靶点的开发，相信能在AML中取得更好的数据结果。

总之，靶向治疗正在改变着AML的治疗格局，更多新批准药物临床评估还在进行中，未来都将为AML治疗策略带来更多提示。

参考资料：

1. 袁伟,张世忠,主鸿鹄.FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展[J].浙江大学学报(医学版),2022,51(04):507-514.

2. 龙心怡,胡荣.急性髓系白血病靶向治疗的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(15):2847-2850.DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2022.15.033

编辑 | Joy

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