admin 感知脑脊液的神秘神经元-阐明行走的神经回路和功能-
新闻发布会 2023年2月22日
新潟大学脑研究所系统脑病态学领域的中村由香特任助手、上野将纪教授等的研究小组通过与自治医科大学/生理学研究所的大野伸彦教授、新潟大学研究生院医齿学综合研究科的仓部美起助教、纸谷义孝副教授(研究当时，现岐阜大学)、新潟大学脑研究所的田井中一贵教授、 松泽等副教授(研究当时，现柏叶脑神经外科医院)的共同研究，明确了被设想为与脑脊液(注1 )的探测相关的神秘细胞——脑脊液接触神经元( cerebrospinal fluid-contacting neurons )所具有的神经网络和步行运动的功能。【本研究成果要点】发现标记操作脑脊液接触神经元的方法
发现脑脊液接触神经元的结构和连接方式
发现脑脊液接触神经元对步行运动的干预
ⅰ.研究背景 脑脊液接触神经元( cerebrospinal fluid-contacting neurons； CSF-cNs )是沿脊髓中心管排列，将树突向中心管内的脑脊液延伸的独特神经细胞(图1A )。 距今100年前，有报告称该细胞保存在包括人在内的200多种脊椎脊索动物中( Kolmer，1921； Agduhr，1922 )，根据其特征性的结构，设想是接收脑脊液内信息的感觉细胞，或者是向脑脊液传递信息的分泌细胞。 但是，其功能长期以来一直不明( Vigh et al .，2004 )。 近年来，在斑马鱼和海鳗中，这种细胞可以化学性地接受脑脊髓液的pH和构成成分，另外，感知脑脊髓液的流动和脊髓的运动，控制游动运动和体轴的姿势( orts-del’immagion ) 但是，在我们哺乳类中，对CSF-cNs所具有的结构和功能的理解还没有取得进展。ⅱ.研究概述成果 本研究组在研究从大脑皮质向脊髓延伸的皮质脊髓通路的过程中( Ueno et al .，2018 )，在小鼠大脑中发现了腺病毒( adeno-associated virus )； 偶然发现给予AAV )后，会感染CSF-cNs，可以特异性标记(图1B )。 从向CSF-cNs导入任意基因，使标记和活动的操作成为可能这一点来看，该方法被认为是理解结构和功能的划时代的方法。 因此，首先，我们尝试了在CSF-cNs中表达并标记荧光蛋白质，使脊髓透明化，用三维观察1细胞的结构。 于是，发现位于中心管周围的CSF-cNs向腹侧的白质(腹索)延伸轴突，再向前延伸长达1，800~7，800 μm的距离，然后再次返回到达中心管(图1C )。 接着寻找其连接目标，发现通过携带抑制性神经递质GABA的突触，与其他CSF-cNs相连。 这种联系在三维电子显微镜的观察和使用光遗传学(注2 )的电生理学分析中也得到了确认。 根据以上内容可知，CSF-cNs与比自身靠前的CSF-cNs相连，具有抑制其活动的神经回路。 此外，还发现CSF-cNs与活动躯干肌肉的运动神经元和脊髓的介导神经元相连(图1D )。 因此，为了调查是否与运动的控制有关，我们使用化学遗传学(注2 )的方法尝试了抑制CSF-cNs的活动。 于是，老鼠就不能很好地在跑步机和梯子上跑了。图1 .与脑脊液接触的CSF-cNs的结构和功能
( a )与中心管排列、脑脊液内相接的CSF-cNs的结构。 ( b )发现通过脑室内给药AAV标记CSF-cNs的方法。 用红色荧光蛋白mCherry标记(右图)。 ( c ) 1细胞标记发现的前后轴延伸的细胞结构与CSF-cNs之间的连接(左图)。 ( d )支配躯干肌的运动神经元与CSF-cNs的连接(左图)。 由于CSF-cNs的活动抑制而出现的跑步机行走异常(右)。 ( e )基于CSF-cNs制作的神经回路网的运动控制模型(假设)。 修订Nakamura et al .，eLife 2023。
ⅲ.今后的发展根据以上内容，明确了CSF-cNs沿着脊髓的前后轴形成回路网，控制着能够顺利地进行步行运动。 据报道，CSF-cNs会对机械刺激产生响应，因此推测其通过感知体轴和脊髓的运动，控制与运动相关的神经元活动来调节步行运动(图1E )。 哺乳类动物中，感知四肢肌肉运动的肌梭和高尔基腱器官的固有感觉正在发展，这表明生物体也具备感知脊髓和体轴弯曲的固有感觉系统。 要求进一步阐明信息传递机制。 另一方面，CSF-cNs也表明可以接受化学成分。 但是，作为感知脑脊液成分的传感器，生理学意义尚不清楚。 这个遍布整个脊髓的细胞，究竟能探测什么样的信号，发挥什么样的功能，其作用还被许多谜团笼罩着。 本研究中发现的标识操作法是能够解开该谜题的方法论，期待着进一步的研究进展。
ⅳ.研究成果的公布本研究成果于2023年2月21日刊登在科学杂志《eLife》上。 论文标题: cerebrospinal fluid-contacting neuron tracing reveals structural and functional connectivity for locomotion in the mouse spinal cord作者: Yuka Nakamura，Miyuki Kurabe，Mami Matsumoto，Tokiharu Sato，Satoshi Miyashita，Kana Hoshina，Yoshinori Kamiya，kazuki Tainaka, Hitoshi Matsuzawa, Nobuhiko Ohno, Masaki Ueno doi:10.7554/eLife.83108
ⅵ.致谢辞
本研究在包括科研经费挑战性研究(萌芽) 17k 19443、20k 21460、AMED-CREST (JP21gm1210005 )、尖端生物成像支持平台( JP16H06280、JP22H04926 )等支援下进行。
【用語解説】(注1 )脑脊液:流经脑内脑室、脊髓中心管、蛛网膜下腔的液体，除保护脑和脊髓外，还循环流动营养和废物。 (注2 )光遗传学和化学遗传学:通过光照或给予化学物质，可以操纵特定神经活动的方法。咨询方式【研究相关事宜】 新潟大学脑研究所系统脑病理学领域 教授上野将纪 大学共同利用机关法人自然科学研究机构 生理学研究所超微形态研究部门/ 自治医科大学医学部组织学部门 教授大野伸彦 【宣传负责人】 新潟大学宣传办公室 自治医科大学大学事务部研究支援科 生理学研究所研究力强化战略室发行方
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