admin 少女分娩后突发肝衰，无特异性症状 | 麻省总医院病例
一名18岁女性在初次分娩后突发急性肝衰竭。由于缺乏特异性症状，体检亦未能提示线索，诊断极为困难。即便如此，经过鉴别诊断排除其他可能病因后，麻省总医院团队迅速锁定元凶，使患者成为肝移植优先候选人，并在当天成功接受肝移植。
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病例2-2017：一名患急性肝衰竭的18岁女性
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病例陈述 一名18岁女性在第一个孩子出生后11周由于急性肝衰竭至本院急诊科就诊。直至此次就诊前1周，患者一直体健。当时，她流涕、咽痛和咳嗽。在患病第四日，患者因咳嗽加重、哮鸣和呼吸困难至诊所就诊。她被诊断为支气管炎，医师开出异丙嗪-右美沙芬糖浆和5日疗程的口服阿奇霉素。之后患者回家。
患者在接下来3日内出现腹部不适、恶心、呕吐、腹泻和阴道出血。患者还注意到皮肤和眼睛进行性黄染。就诊当日，患者早晨醒来时感到头晕目眩，下床站起时发生晕厥，摔倒后下颌发生撕裂伤。
经急救人员评估，患者有黄疸和出汗。患者呈疲惫外观，脉率为120次/分钟，血压为82/56 mm Hg，呼吸频率为22次/分钟；在自然呼吸时，氧饱和度为100%。患者向右侧注视时发生眼球震颤。腹部膨隆，右下腹压痛。末梢血葡萄糖水平为121 mg/dL（6.7 mmol/L），心电图显示窦性心动过速。给予静脉补液、吸氧，之后患者被转到另一家医院急诊科。
到达医院时，患者诉腹部烧灼样疼痛，疼痛评分为10分。体温为37.0℃，脉率为88次/分钟，血压为107/42 mm Hg，呼吸频率为24次/分钟，并且当她在环境空气中呼吸时，氧饱和度为100%。腹部柔软，右侧腹压痛，腿部轻微水肿。其他检查结果未发生变化。血液二氧化碳为21 mmol/L（参考范围，24～34 mmol/L），血糖为5.8 mmol/L（参考范围，3.9～5.6 mmol/L）。阴离子间隙、血钠、血钾和血氯水平正常，肾功能检测结果正常，包括对乙酰氨基酚检测在内的血清毒理学筛查结果也正常。其他实验室检测结果如表1所示。
表1. 实验室数据*
图1. 腹部超声影像
超声影像显示肝实质回声轻度增强（图A），胆囊扩张，胆泥淤积分层，胆囊壁水肿和胆囊周少量渗液（图B）。彩色多普勒超声影像显示胆总管直径正常（图C）。脉冲多普勒超声影像显示肝动脉（图D）、门静脉（图E）和肝静脉（图F）血流正常。
给予静脉补液、哌拉西林-他唑巴坦、吗啡、昂丹司琼和N-乙酰半胱氨酸，并输注浓缩红细胞。患者抵达医院5小时后，被转至本院急诊科。
在急诊科，患者诉腹痛和头晕目眩已经消退，恶心症状减轻。她回忆说，在过去几日，当她刷牙时牙龈很容易出血，并且尿液呈茶色。她有轻度哮喘病史。她在11周前生下第一胎；患者前32周妊娠无并发症，第32周时发生早产并发胎盘早剥，行阴道分娩。患者诉由于未详细说明的异常实验室检测结果，她分娩后继续住院1周。她目前用药包括按需用药的沙丁胺醇、阿奇霉素和异丙嗪-右美沙芬糖浆；她未使用草药或其他补剂，没有过敏史。
在此次就诊前6周，患者搬到美国新英格兰的一个市区居住，同住人有女儿、男友及男友父母。她是东南亚血统，在美国出生。她不吸烟，不使用非法药物，不饮酒。其祖母或外祖母之一有未详细说明的肝脏疾病。
在检查时，患者显得疲惫并有明显黄疸。体温为37.6℃，脉搏为90次/分钟，血压为100/58 mm Hg，呼吸频率为18次/分钟。结膜黄染，腹部软，上腹轻度压痛，无反跳痛，无腹肌紧张，墨菲征阴性，下颌有1.5 cm撕裂伤，其余体检结果正常。外周血涂片检查显示破碎细胞、锯齿形细胞、嗜碱性点彩、红细胞钱串形成、发育不良中性粒细胞和多染色（+）。阴离子间隙、静脉血气测定和肾功能检测结果正常，血液钠、钾、氯、二氧化碳、镁、葡萄糖、淀粉酶、脂肪酶和纤维蛋白原水平也正常；其他实验室检测结果在表1中列出。
尿人绒毛膜促性腺激素检测为阴性。血清毒理学筛查结果为阴性，尿毒理学筛查结果显示阿片类为阳性，所有其他分析物均为阴性。尿液分析显示尿轻微混浊，呈琥珀色，比重为1.019，用试纸检测pH为6.0，尿胆红素（++），尿胆素原（++），隐血（+）；每个高倍镜视野有0～2个白细胞和0～2个红细胞。心电图显示窦性心动过速。
腹部多普勒超声显示胆囊壁水肿和胆囊腔内胆泥淤积。墨菲征阴性，但由于之前曾使用镇痛剂，因此该体征不可靠。脉冲多普勒超声显示主要的肝动脉内动脉血流正常（图1D）。门静脉内向肝血流正常（图1E），肝静脉内离肝血流正常（图1F）。
继续给予N-乙酰半胱氨酸，缝合下颌撕裂伤。 鉴别诊断 18岁女性患者，平素体健，她在第一个孩子出生后11周出现非特异性症状7日，之后有肝衰竭恶化迹象，因而就诊。为进行鉴别诊断，重要的是确定其肝功能障碍是否符合急性肝衰竭诊断。
急性肝衰竭成人急性肝衰竭特征是没有既往肝病病史情况下肝功能突然丧失，其诊断标准包括发病少于24周，发生凝血障碍（国际标准化比[INR]＞1.5）、肝性脑病。该患者有肝损伤表现，INR远高于1.5。她没有脑病表现，例如意识改变、智力下降、震颤或扑翼样震颤，因此可能仅符合急性肝损伤诊断标准。然而，在儿科人群中（可包含上至21岁的患者），高达50%急性肝衰竭患者没有脑病表现。修订后的儿童急性肝衰竭诊断标准包括在没有脑病情况下发生急性肝损伤和重度凝血障碍（INR＞2.0）。结合患者年龄，她符合急性肝衰竭诊断标准。
明确诊断在判断预后、指导治疗和告知患者亲属等方面有重要意义。10岁以上儿童和成人急性肝衰竭公认病因见图2。因为该患者接近成人年龄阈值，因此还需要考虑成人病因。
图2. 儿童和成人的急性肝衰竭病因
该患者症状非特异，体检无特异性发现，因此诊断困难。然而，在常规实验室检测中，是否存在相对升高的数值可能非常有助于诊断。她的天冬氨酸转氨酶水平接近正常上限5倍，而丙氨酸转氨酶水平完全正常。直接胆红素超过正常上限26倍，其中大部分是结合胆红素。胆汁淤积表示由肝细胞分泌障碍或阻塞引起的胆汁流减少，表现为胆红素及碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转移酶明显升高。尽管该患者存在直接型高胆红素血症，但碱性磷酸酶低于正常范围。然而，当γ-谷氨酰转移酶超过正常上限3倍时，患者存在胆汁淤积证据。对乙酰氨基酚暴露尽管该患者就诊时血清对乙酰氨基酚水平检测不到，但仍然必须留意其是否无意中长期摄入或就诊前几日一次急性摄入对乙酰氨基酚。用于评估对乙酰氨基酚暴露后潜在肝毒性的Rumack-Matthew列线图仅用于评估急性单次摄入。产后抑郁症患病率约为10%，低龄和计划外妊娠已被确定为危险因素。虽然该患者有可能在就诊前48～72小时摄入过对乙酰氨基酚，以至于在就诊时已检测不到药物水平，但她并没有精神病史（该病史可能提示她有故意过量服药可能性）。此外，对乙酰氨基酚肝肝损伤标志是氨基转移酶水平明显升高，通常为正常上限400倍以上。这种生化特征与该患者实验室检测结果不符。然而，她接受了N-乙酰半胱氨酸治疗，即使在与对乙酰氨基酚暴露无关的急性肝衰竭患者中，该治疗也可增加患者生存率。
药物性肝损伤除对乙酰氨基酚之外的药物及辅助、替代疗法引起的特应性肝反应称为药物性肝损伤。成人中，11%的急性肝衰竭病例由药物性肝损伤引起。该患者自诉没有使用非处方药；然而，重要的是确认患者在非处方药中包含了膳食和营养补充剂。她在此次就诊前3日开始服用阿奇霉素和异丙嗪-右美沙芬。抗微生物治疗是药物性肝损伤的最常见原因，特别是与阿奇霉素相关的肝损伤发病率正在增高。药物性肝损伤患者可出现胆汁淤积，但发生时间一般是患者开始使用一种新药物后1～3周。此外，嗜酸性粒细胞增多和发热是药物性肝损伤典型特征，但该患者无此表现。另外，开始使用阿奇霉素和急性肝衰竭发作间隔时间只有几日，因此药物性肝损伤诊断不太可能。
妊娠在妊娠期间，稀释性低白蛋白血症和胎盘来源的碱性磷酸酶水平升高可使医务人员错误判断患者罹患肝脏疾病。然而，该患者天冬氨酸氨基转移酶水平、INR和γ-谷氨酰转移酶水平都异常升高。子痫影响2%～8%的孕妇，并可发生在产后6周内，但该患者症状发生时间较晚。此外，孕妇氨基转移酶水平通常为正常上限的10～20倍，胆红素水平通常低于5 mg/dL（85.5 μmol/L）；而该患者碱性磷酸酶水平高于妊娠期预期水平。
HELLP综合征（溶血、肝酶水平升高和血小板计数低）发生于不到1%的孕妇，其中只有1/3的病例发生在分娩后。在该病例中，尽管间接高胆红素血症提示可能有溶血过程，但外周血涂片检查未显示溶血典型特征。然而，该患者血小板计数正常，因此HELLP综合征诊断不大可能。
缺血性肝病尽管当急救人员到达时患者有低血压，但通常在肝损伤之前就有缺血性肝病的血流动力学改变。此外，缺血性肝病典型生化表现包括氨基转移酶和乳酸脱氢酶急剧上升，而肝合成功能正常或仅轻度异常。需考虑的另一个疾病是Budd-Chiari综合征或肝静脉流出道阻塞。然而，Budd-Chiari综合征患者中发生急性肝衰竭的比例低于5%。此外，尽管氨基转移酶水平可能只有中等程度升高，但胆红素水平很少高于7 mg/dL（119.7 μmol/L），而该患者胆红素水平高于20 mg/dL（342.0 μmol/L）。该患者血管多普勒超声检查结果正常，排除了Budd-Chiari综合征。
病毒感染在发达国家，10%的急性肝衰竭病因是病毒性肝炎。值得注意的是，该患者是东南亚血统，并且她祖母或外祖母之一罹患“未详细说明的肝脏疾病”。在美国，亚裔血统孕妇中慢性乙型肝炎病毒感染率为6%，而白种人孕妇仅为0.6%。与妊娠相关的相对免疫抑制可导致肝病加重。然而，如果该患者接受过产前检查，将包含乙型肝炎病毒筛查。此外，该患者没有发热，几乎没有急性乙型肝炎病毒感染的危险因素，而且病毒性肝炎常导致氨基转移酶水平达到正常上限25倍以上。
自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎是一种慢性进行性疾病，但也可引起急性肝衰竭。自身免疫性肝炎患者的症状无特异性，包括疲劳、嗜睡、乏力、厌食、恶心、腹痛和瘙痒。症状可能首先在妊娠期间变得明显，产后加剧也的确会发生。然而，该患者没有自身免疫性肝炎的一些表现，包括共存的自身免疫病、相关小关节的关节痛以及典型的氨基转移酶水平明显升高。此外，该患者的球蛋白水平没有升高。由于患者是女性，而且碱性磷酸酶与谷草转氨酶之比低于1.5，球蛋白没有升高，并且没有使用非法药物或过量饮酒证据，因此国际自身免疫性肝炎组的评分为7分（量表范围是–20～31分，得分为10～15分表明可能患自身免疫性肝炎，得分高于15分表明罹患自身免疫性肝炎）。 Wilson病Wilson病，也称为肝豆状核变性，是一种常染色体隐性疾病，其特征是有缺陷的ATP酶导致铜代谢障碍。平均发病年龄为12～23岁，该患者在这一年龄范围内。Wilson病患者可能表现为慢性肝病、急性肝衰竭、溶血，以及精神或神经表现。Wilson病的莱比锡（Leipzig）标准可能有助于确定该患者诊断，但需要获得基因检测或铜检测结果。
Wilson病快速诊断标准可用于急性肝衰竭患者。筛查方法为碱性磷酸酶（IU/L）与总胆红素（mg/dL）比值低于4.0，且谷草转氨酶（IU/L）与谷丙转氨酶（IU/L）比值超过2.2。文献报道此筛查方法诊断Wilson病的敏感性和特异性均为100%。根据这些标准，该患者推定诊断为Wilson病。此外，患有Wilson病的急性肝衰竭患者的中位碱性磷酸酶水平为20.5 U/L，而没有Wilson病的急性肝衰竭患者中位水平为146.5 U/L。该患者碱性磷酸酶水平为22.0 U/L。
修订版Wilson病预后指数在预测儿童和成人暴发性Wilson病死亡方面高度准确。如果患者未接受移植，则评分高于11分预示死亡，而该患者评分为14分。由于患者生存可能性低至趋于零，因此医生将其收入重症监护治疗病房，并立即接受评估，准备行原位肝移植手术。
患者被收住ICU后，获得24小时尿铜检测结果。裂隙灯检查未发现凯-弗（Kayser-Fleischer）环。因为患者肾功能正常，因此在她等待移植期间，开始应用青霉胺进行螯合治疗，作为过渡措施促进尿铜排泄。
在住院第2至4日进行了其他检测。患者的血清铜水平正常，其血浆铜蓝蛋白水平低，24小时尿铜水平明显升高。患者凝血障碍恶化，并且出现意识错乱和高氨血症。患者加入肝移植等候名单后不久便找到供体，并且在当天接受原位肝移植。 临床诊断
Wilson病导致的暴发性肝衰竭。
病理学讨论 肝脏切面呈斑驳外观，有微小结节状外观，可见从浅棕褐色至黄色分散再生结节（图3A）。显微镜下观察，实质呈结节状并且有中度炎症，且一些结节有脂肪变性（图3B）。在更高放大倍率观察，肝细胞有丰富的嗜酸性细胞质，并且其中许多显示细胞质空泡化（图3C）。汇管区显示单核细胞炎症和偶见的浆细胞。数条肝静脉显示静脉内膜炎，单核细胞浸润内皮（图3D）；在Wilson病中很少描述这一特征。三色染色突出显示间隔，没有典型的已知肝硬化的致密蓝色染色，而是苍白、蓝灰色染色，这提示纤维化和萎陷（图3E）。罗丹宁染色在少数肝细胞结节中鉴定出铜（图3F）。Wilson病的病理诊断通常基于相符的组织形态学特征和铜染色结果，包括罗丹宁染色。然而，对组织内的铜进行的染色并不可靠，因为肝细胞质内的铜可能无法通过罗丹宁染色检测到。因此，在疑似Wilson病患者中，通过专用的空芯针穿刺活检标本或石蜡包埋的组织样品进行铜定量被认为是目前最好的诊断方法。每克干重含30 μg的铜量是正常的，但当每克内的铜量超过250 μg时，Wilson病这一诊断极有可能。在本病例中，对切下的肝脏组织标本进行福尔马林固定、石蜡包埋后测量铜含量，测定值为每克铜量978 μg，证实Wilson病诊断。
图3. 切除的肝脏
切面照片呈斑驳外观，有数个颜色从浅棕褐色至黄色再生结节（图A）。苏木精-伊红染色显示实质呈结节状外观和广泛炎症（图B）。在更高放大倍数，肝细胞有相对丰富的嗜酸性细胞质，细胞边缘呈胞质空泡化（图C）。几条中央静脉有静脉内膜炎，有单核（细胞）浸润静脉内皮（图D）。胶原三色染色突出显示汇管区有苍白、蓝灰色中隔，提示萎陷和纤维化（图E）。罗丹宁铜染色显示结节中肝细胞内有铜沉积（微红色颗粒）（图F）。 治疗和随访 确定该患者急性肝衰竭病因对于确定她在肝移植候选名单中的位置至关重要。在美国，最高优先级保留给如果不接受移植，预期寿命不到7日的肝衰竭患者。在急性肝衰竭病因中，Wilson病是唯一有既往肝脏疾病病史，并列为优先级1A的疾病。因此，做出这一诊断是必要的。该患者接受了一名23岁男性死者捐赠的优质肝脏。移植物冷缺血时间为5小时，热缺血时间为27分钟。总失血量为800 mL。患者在移植后第一日拔管，第二日转至普通移植病房。她接受三联免疫抑制方案（他克莫司、吗替麦考酚酯和泼尼松）维持治疗，并在移植后第九日出院回家。
患者接受移植后，除了三次同种异体移植物功能障碍外，一直表现良好。第一次功能障碍相对较轻，发生在上呼吸道感染期间；移植11和15个月后，在使用小剂量他克莫司过程中，发生了急性排斥反应，导致了第二次和第三次功能障碍。
在静脉给予甲泼尼龙，并增加免疫抑制维持治疗后，两次排斥反应消退。Wilson病诱发的急性肝衰竭患者如果在神经功能恶化之前进行肝移植，其治疗结局很好。解剖学诊断 Wilson病导致的暴发性肝衰竭。
参考文献
Olson KR, Davarpanah AH, Schaefer EA, Elias N, Misdraji J. Case 2-2017. An 18-year-old woman with acute liver failure. N Engl J Med 2017;376:268-78.本站是提供个人知识管理的网络存储空间，所有内容均由用户发布，不代表本站观点。请注意甄别内容中的联系方式、诱导购买等信息，谨防诈骗。如发现有害或侵权内容，请点击一键举报。
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