admin 10岁男童腹痛伴发热，元凶竟是成人常见癌 | 麻省总医院病例
诊断过程并不困难，但在治疗期间保证患儿正常发育至关重要。麻省总医院医生为患儿提供心理咨询和适当娱乐活动，帮助他更好应对疾病造成的应激；这名男童主动将诊断结果告诉朋友和学校，并保持与学校的联系。完成手术和化疗1年半之后，其状况良好。
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NEJM医学前沿
病例6-2016：一名腹部痉挛和发热的10岁男童
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病例陈述一名10岁男童由于腹部间歇性绞痛和发热前来本院消化科门诊就诊。
患者此前健康状况正常。本次就诊前约3周间歇性发热至39.7 ℃，之后腹部脐周和脐下区域有绞痛发作，无呕吐。每日排便1～2次；大便成形，出现一两次便血。此次就诊前2日，他曾在另一家医院急诊科就诊。血液电解质、葡萄糖、白蛋白、淀粉酶、脂肪酶和尿素氮水平均正常，尿液分析和肝功能检查结果也正常。乳糜泻和EB病毒感染筛查试验为阴性；其他检查结果在表1中列出。
表1. 实验室检查结果
图1. 腹部成像检查患者转诊至本院消化科门诊。他在整个儿童期间断出现轻度、自然消退的腹痛，伴有腹泻，这些症状被认为是由乳糖不耐受引起。他自述进食普通饮食（包括奶制品）时体重稳定，偶尔头痛，但没有关节痛或口腔溃疡。他在幼年期曾有链球菌性咽喉炎频繁发作，在19月龄时接受扁桃体切除术，之前还接受过鼻窦手术。免疫接种均已按时完成；没有服用药物，也没有已知的变态反应。他是学生，与父母一起生活。
患者父亲有高血压和高胆固醇血症，他父亲的一位同辈堂（表）亲有克罗恩病，他的一位叔父和曾祖父分别在60岁和65岁时患结肠癌。祖母和外祖母都有糖尿病，其他亲属有心脏病。
体检：一般状况好，血压136/76 mmHg，脉搏84次/分，体重48.6 kg，身高151.4 cm；体重和身高均处于同年龄的第96百分位。腹软、无压痛，无器官肿大。
立位腹部X线片显示肠道气体分布模式正常，未出现提示梗阻的肠袢扩张。腹部超声检查（图1C）显示肝曲处很长一段结肠壁有环形明显增厚以及邻近肠系膜淋巴结肿大。彩色多普勒影像学检查显示受累结肠段血流增加。
在随后10日内疼痛更加持续；患者报告疼痛在5至10级间波动，偶有持续数分钟的短暂无痛间隔。疼痛性质在绞痛和锐痛之间变动，疼痛部位是下腹部，偶尔辐射至上腹部和下背部。进食加重疼痛。患者体重在几周内减轻约3kg。便血更为频繁。患者出现间歇性发热并伴有盗汗。服用布洛芬或对乙酰氨基酚后没有改善；对乙酰氨基酚和可待因联用引起胃部不适增加，冷敷偶尔有助于减轻这种不适。
患者在最初就诊后2周按事先预约前来复查。血生化检查各项指标水平均正常；其他检查结果在表1中列出。
鉴别诊断这名10岁男童出现腹痛急性发作。对于一名间歇性发热和体重减轻的10岁男童，急性腹痛鉴别诊断范围很广。根据体格检查和实验室检查结果可以排除肝炎、胰腺炎和溶血性尿毒症综合征等疾病。根据疼痛部位、尿液分析结果正常以及CT和超声检查发现，罹患消化性病程、泌尿系统疾病和胆囊炎可能性不大。应考虑阑尾炎，但阑尾在影像学检查中表现正常而且不存在邻近炎症和积液，因此可排除阑尾炎诊断。
对这名男童也应考虑IgA血管炎（过敏性紫癜）。尽管IgA血管炎腹痛往往伴有紫癜、关节炎和肾炎（该患者并没有这些表现），但在多达30%的病例中，腹痛先于皮疹出现，而且无皮疹的IgA血管炎也有过报道。有症状的梅克尔憩室患者常出现无痛性直肠出血，但部分患者出现急性憩室炎，导致类似于急性阑尾炎症状；因此，该病例也应当考虑这种诊断。
腹部影像学检查结果有助于缩小鉴别诊断范围。CT和超声检查显示结肠肝曲区域局限性结肠壁增厚，以及淋巴结肿大。可以同时解释症状和影像学发现的原因包括克罗恩病、肠套叠、感染和癌症。
克罗恩病大多数克罗恩病患者是较年长儿童和青少年。克罗恩病患者可在肠道任何部位出现局部炎症，但只有10%的疾病局限于结肠。在影像学检查中，由于存在透壁性炎症，因此肠壁常常增厚。克罗恩病患者也可能会出现肠瘘和蜂窝织炎性肿块，而且可能出现腹痛和急、慢性梗阻症状。该患者有腹痛、肠壁增厚伴邻近肠系膜淋巴结增大及炎症标志物水平升高，与克罗恩病相符，但该患者没有克罗恩病患者中常见肠腔狭窄和脂肪条纹征，却出现结肠肝曲孤立的结肠壁增厚区，这种情况并不常见。
肠套叠
肠套叠患儿可出现腹部绞痛、便血和肠腔内占位效应。回肠套叠最为常见，然而IgA血管炎及相关小肠壁水肿患者中超过50%有空肠-空肠或回肠-回肠套叠。该患者年龄超过肠套叠表现出症状的通常年龄，约80%～90%的肠套叠病例在6～36月龄被诊断。在这一典型年龄段儿童中，大多数病例是特发性的，但肠套叠也可以在病毒性或细菌性肠炎后发生，并且偶尔会出现在乳糜泻患者中。对于不足6月龄或超过36月龄肠套叠患儿，应当着重考虑确定诱导病灶（如梅克尔憩室、息肉、小肠淋巴瘤、脂肪瘤或重复囊肿）或基础性疾病（如IgA血管炎、囊性纤维化、乳糜泻或克罗恩病）。这名10岁患者被诊断为肠套叠可能性不大，因为CT成像显示结肠肝曲孤立性肠壁增厚，而回肠和盲肠正常，并且无腹部绞痛、无梗阻症状，CT成像没有典型“靶征”。
感染
一些胃肠道感染伴有腹痛但无腹泻。耶尔森菌感染导致的小肠结肠炎通常是因食用受污染猪肉制品，感染儿童通常出现血性腹泻、腹痛、发热和呕吐；然而疾病以右下腹部疼痛和发热为主，可能难以与急性阑尾炎区别。由溶组织阿米巴引起的阿米巴病通常伴有腹痛、血性腹泻和发热，但在罕见情况下，患者可能会因为结肠内产生肉芽组织而出现可触摸到的腹部肿块（阿米巴瘤），并且有提示癌症的影像学发现。结核性肠炎表现症状可能包括腹痛、发热和疲劳，并且患者回盲区可能有炎性肿块。该患者没有这些感染中任何一种明显流行病学危险因素，而且结肠肝曲处肠壁局限性增厚使得这些诊断可能性不大。
胃肠道恶性肿瘤
胃肠道是成人非霍奇金淋巴瘤患者淋巴结外受累常见部位。结肠原发性非霍奇金淋巴瘤在儿科患者中极为罕见，但可表现为回肠-结肠套叠。CT可能显示右下腹部有类似占位效应及邻近淋巴结肿大，这些发现与该病例所见类似。
结直肠癌在儿童中非常罕见。溃疡性结肠炎是癌症危险因素，但该患者并没有已知基础性溃疡性结肠炎。遗传性癌症综合征可能导致儿童具有结直肠癌易感性。家族性腺瘤性息肉病综合征是由5号染色体腺瘤性结肠息肉病（APC）基因突变引起，并与结肠和小肠多发腺瘤性息肉有关。家族性腺瘤性息肉病综合征患者截至50岁时患结肠腺癌风险接近90%，而且受累儿童中已有腺癌报道。
Lynch综合征占成人结直肠癌的3%，与DNA错配修复基因突变有关。Lynch综合征患者通常有明显癌症家族史，癌症在年轻时甚至在儿童期或青春期就会发病。此外，结肠癌在DNA错配修复基因MLH1出现纯合突变的儿童中已有报道；此类儿童还具有提示1型神经纤维瘤病表现，包括咖啡牛奶斑。目前已知，遗传两个DNA错配修复基因突变患者有结构性错配修复缺陷（CMMRD）综合征。
这名患者出现不断加重的腹痛、发热、体重减轻、便血和结肠肝曲肠壁局限性增厚，因而胃肠恶性肿瘤（如非霍奇金淋巴瘤或腺癌）诊断最有可能。为确诊，患者接受了上消化道内镜检查和结肠镜检查。上消化道内镜检查结果正常。结肠镜检查显示从直肠到横结肠中部黏膜有明显结节。肝曲处发现一个溃疡型肿块，阻塞50%以上肠腔。
初步诊断 胃肠道恶性肿瘤，结肠非霍奇金淋巴瘤或腺癌可能性最大。病理学讨论
肿块活检标本经检查发现浸润性低分化腺癌。CDX2免疫组化染色阳性；这一发现支持肿瘤原发部位是胃肠道。
患者接受了结肠次全切除术。对手术标本进行肉眼检查发现一处外生性坏死性肿块，最大直径为8.2 cm（图2A）。肿瘤组织学组成主要为大片恶性多形性细胞，仅有局灶性腺体分化（图2B和图2C）。肿瘤侵及浆膜下组织，1个淋巴结可见转移。该结肠腺癌分期为Ⅲ期（pT3N1a）。另外，在其余结肠区段还发现10个小的管状腺瘤。
图2. 结肠切除术标本
因为儿童结肠腺癌极为罕见，所以必须将鉴别诊断范围扩大，需要包括家族性腺瘤性息肉病综合征，MUTYH相关息肉病和Lynch综合征，可能伴有双等位基因突变。对MLH1、PMS2、MSH2和MSH6这四种主要DNA错配修复蛋白进行免疫组化染色。该患者免疫组化染色显示MSH2、MSH6和MLH1在肿瘤组织内染色完好，但肿瘤组织和正常组织内PMS2染色完全缺失（图2D和图2E）。
但是，DNA错配修复蛋白典型免疫组化染色模式可能有例外。导致假阴性和假阳性染色的突变已有报道。PMS2基因突变可能不会造成MLH1染色缺失，因为其他蛋白可以使MLH1稳定。双等位基因突变也可造成染色完全缺失。
因为根据免疫组化染色结果无法得出结论，所以还检测了微卫星不稳定性。从肿瘤和非肿瘤组织中提取DNA，并对10个微卫星基因座进行PCR检测。肿瘤组织中重复微卫星大小与正常组织相比若出现变化，则表明具有不稳定性。本研究评估该患者10个基因座，5个具有不稳定性；如果肿瘤不稳定微卫星达到或超过30%，则认为该肿瘤有高度微卫星不稳定性，因此这些结果证实患者存在使其具有结肠腺癌易感性的错配修复异常。
患者转诊接受遗传咨询和风险评估。患者家属提供了多代家族史（图3）。患者父母非近亲，他是其唯一孩子。当被问及患者是否有皮损时，患者母亲报告说他背部和大腿有两块棕色斑；她拒绝对患者进行皮肤检查。患者母亲亲属中没有结肠癌病史，但叔父和曾祖父分别在60岁和65岁患有结肠癌。
图3. 家系图箭形所指为本病例讨论的患者。CO表示结肠癌，ES表示食管癌，LG表示肺癌，LK表示白血病，LYM表示淋巴瘤。
这名患者在如此小年纪出现结肠癌和10个腺瘤，而近亲未受到同样疾病累及。这些因素提示家族性腺瘤性息肉病综合征或Li-Fraumeni综合征的重新发病，或MUTYH相关息肉病、CMMRD综合征等常染色体隐性遗传疾病的重新发病。CMMRD综合征涉及一个DNA错配修复基因的双等位基因突变。
在患者父母知情同意下，检测患者是否存在与可能做出诊断有关的突变（表2）。鉴于免疫组化染色结果，对PMS2分析优先于其他DNA错配修复基因。发现PMS2基因两个遗传拷贝均出现突变，确证CMMRD综合征这一诊断。
表2. 基因检测结果
在本院新诊断为癌症的儿童依照常规要做心理评估。作为评估的一部分，首先要了解孩子对诊断和治疗计划都有哪些了解。这名患者知道自己患结肠癌而且治疗计划是化疗，化疗可以清除仍留在体内的癌细胞。他还说他很愿意了解关于他的病所发生的一切以及会有怎样的治疗计划。对于这个年龄的孩子来说，这是一个符合他心智发育情况的反应。对于患病儿童而言，清楚地知道在医院诊疗时与他们疾病有关的一切可以提高他们应对疾病的能力。
这名患者没有描述抑郁或焦虑的症状，在检查时看起来也没有抑郁或焦虑。相反，他说在知道了自己疼痛1个多月的原因之后感到轻松许多。他的母亲说，他过去有过分离焦虑，而心理咨询很有帮助。有精神障碍病史的儿童面临与过去相同情绪挑战的风险较高，因此随着这名患者在疾病进程中遇到医学和心理社会的各种应激源，需要警惕他再次出现分离焦虑。
通过培养孩子的强项和能力，可以帮助他们更好地管理疾病造成的应激。在心理评估期间，这名患者在学校表现良好，喜欢打曲棍球、玩电子游戏，与他的父母和祖父母关系都非常亲密。他已经把诊断告诉了他的朋友和学校，还希望继续与大家保持联系。医师在他住院期间为他提供适龄活动并保持他与学校联系，这样能够帮助他在适当心智发育水平下继续生活。
Lynch综合征与成年期结直肠癌和子宫内膜癌发病高风险相关。与Lynch综合征相比，CMMRD综合征与一系列不同的肿瘤相关，而且癌症发病年龄范围也不同。最大的CMMRD综合征病例系列纳入146例患者，其中 81例患者（55%）在中位年龄9岁时出现中枢神经系统癌症，59例患者（40%）在中位年龄16岁时出现结直肠癌，48例患者（33%）在中位年龄6岁时出现血液肿瘤。超过60%的CMMRD综合征患者有咖啡牛奶斑，这类似于与1型神经纤维瘤病相关的咖啡牛奶斑，约1/3的CMMRD综合征患者患有多发性结肠腺瘤。
大多数Lynch综合征病例出现MSH2或MLH1突变；只有大约10%的病例与PMS2突变有关。相反，超过一半的CMMRD综合征患者携带PMS2基因双等位基因突变。这一差异可能反映出人群中PMS2杂合子（如该患者父母）发现率较低，因为他们的Lynch相关表型通常并不明显。此外，在具有CMMRD综合征的许多家族中，近亲并不少见。
根据现有数据还不能制定CMMRD综合征循证癌症监测指南，但CMMRD诊疗欧洲协作组根据目前对其临床特征认识提出一些建议，包括从2岁开始每6～12个月进行头部磁共振成像，从8岁开始每年进行结肠镜检查，从10岁开始每年进行上消化道内镜和小肠胶囊内镜检查，从1岁开始每6个月进行一次全血细胞计数，从20岁开始每年进行妇科评估。密切关注任何新出现症状也非常重要。
该患者正在接受定期乙状结肠镜检查和上消化道内镜检查、腹部影像学检查（作为出院后结直肠癌治疗一部分）、每年全血细胞计数和定期体格检查。这种强化监测计划远期效果以及该计划对CMMRD综合征自然史影响仍有待确定，但初步报告显示，此种治疗方案能够成功发现可通过手术切除的病灶。
儿科医师遇到在儿童中非常罕见但在成年人中常见癌症之后，常请专攻成年人肿瘤的同事会诊，该病例也是如此。这名患者接受了mFOLFOX6方案化疗。大约1年半前他完成了计划的化疗方案，情况继续保持良好。
这个孩子确诊后的一个直接结果是，他的外祖母接受了筛查，据称发现异常并且最近接受结肠切除术。这个孩子的诊断对家里其他人明显有很大影响。
最终诊断结构性错配修复缺陷综合征和Ⅲ期结肠腺癌。
参考文献
1. Biller JA, Butros SR, Chan-Smutko G, Abrams AN, Chung DC, Hagen CE. Case 6-2016—A 10-year-old boy with abdominal cramping and fevers. N Engl J Med 2016;374:772-81.本站是提供个人知识管理的网络存储空间，所有内容均由用户发布，不代表本站观点。请注意甄别内容中的联系方式、诱导购买等信息，谨防诈骗。如发现有害或侵权内容，请点击一键举报。
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