10文聚焦IBD：标志物病因学新疗法 | 热心肠日报

今天是第2453期日报。

与克罗恩病高发病风险相关的血清蛋白特征

Gut[IF:31.793]

① 纳入355名克罗恩病患者的直系亲属，其中71名随后确诊克罗恩病，284名未发展出克罗恩病；② 对血清蛋白谱进行分析，从446种血清蛋白中鉴定出25种与随后的克罗恩病确诊相关；③ CXCL9与随后的克罗恩病风险呈最高的正相关（OR=2.07），而细胞外基质磷酸糖蛋白与随后的克罗恩病风险呈最高的负相关（OR=0.44）；④ CXCL9与血清抗微生物抗体、粪便钙卫蛋白、肠道通透性（均为克罗恩病风险标志物）呈显著正相关（OR分别为2.21、1.67及1.59）。

Immune response and barrier dysfunction-related proteomic signatures in preclinical phase of Crohn’s disease highlight earliest events of pathogenesis
02-14, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328421

【主编评语】Gut上发表的一项巢式病例-对照研究，在克罗恩病高危人群中，对比了随后确诊者及未确诊者的血清蛋白谱，鉴定出了与随后的克罗恩病风险相关的25种血清蛋白，其中CXCL9及细胞外基质磷酸糖蛋白分别有最高的正相关性及负相关性。（@aluba）

肠道中来源于正肝病毒属的毒力因子HBx，或可导致溃疡性结肠炎

Gut[IF:31.793]

① 正肝病毒属的HBx（乙肝病毒蛋白x）转录本在约45%的溃疡性结肠炎（UC）患者结肠活检中检测到，且与血清抗乙肝病毒抗体反应和宿主遗传背景无关；② HBx基因转染可诱导小鼠的结肠炎症，肠粘膜屏障功能受损、免疫细胞减少，但与肠道菌群无关；③ HBx可调节肠上皮细胞的基因转录，影响上皮屏障、细胞增殖、促炎信号等通路基因表达，参与肠炎的发生；④ HBx诱导的结肠炎小鼠中，siRNA靶向沉默HBx表达可改善肠屏障完整性，逆转肠炎症状。

Gut virome-colonising Orthohepadnavirus genus is associated with ulcerative colitis pathogenesis and induces intestinal inflammation in vivo
02-14, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328375

【主编评语】溃疡性结肠炎（UC）的发生与肠道生态失调相关。以往的研究多关注细菌与UC的关系，进来的研究表明病毒可能也影响UC的发生，但影响UC的特定病毒种类和具体致病机制尚不明确。意大利圣拉斐尔科学研究医院研究人员近日在Gut发表文章，在近一半的UC患者肠道中检测到正肝病毒属（Orthohepadnavirus）编码的HBx蛋白（乙肝病毒蛋白x，乙肝病毒属于正肝病毒属，HBx多以乙肝病毒感染为背景研究），并通过小鼠实验证明HBx蛋白可以促进UC发生。本研究将HBx识别为UC发病机制的参与者，阐明了正肝病毒属诱发肠道慢性炎症的可能性，为在特定人群中靶向病毒源性因子治疗UC提供了潜在可能。同时，本研究在肠道中发现的HBx的真正来源仍需要进一步探索。（@芥末）

马延磊团队：克罗恩病患者的肠道病毒组失调

Journal of Medical Virology[IF:20.693]

① 纳入8例克罗恩病（CD）发作期、6例CD缓解期及14例健康对照；② CD患者DNA/RNA病毒组多样性下降，以真核细环病毒（TTV）、普拉梭菌及大肠埃希菌噬菌体、番茄病RNA病毒为主；③ 与CD缓解期比，CD发作期以炎症相关的TTV病毒和葡萄球菌噬菌体为主，病毒组特征与患者并发症和治疗方式相关；④ CD患者病毒组功能多与DNA复制、整合、修饰、合成真核TTV相关的衣壳蛋白等相关；⑤ CD患者存在特异的病毒-细菌互作，联合诊断CD效果好（AUC：0.993）。

Dysbiosis of the stool DNA and RNA virome in Crohn's disease
02-11, doi: 10.1002/jmv.28573

【主编评语】复旦大学的马延磊在Journal of Medical Virology发表文章，对比分析了克罗恩病发作期、缓解期及健康对照的肠道病毒组特征，为研究肠道病毒在克罗恩病的发病机制、精准诊断以及疾病状态中的作用提供参考。（@章台柳）

UC患者结肠浆细胞库如何变化？

Journal of Experimental Medicine[IF:17.579]

① 使用单细胞（V(D)J+RNA）-seq分析健康志愿者和UC患者结肠的B细胞；② 大部分B细胞克隆在不同的结肠部位之间共享，UC的炎症会引起B细胞库发生以下改变：IgA1和IgA2到IgG1的转变、PC克隆结构的破坏、未折叠蛋白反应（UPR）的上调以及浆细胞（PC）的抗原递呈基因表达升高；③ 评估来自扩大的PC克隆的152个mAbs的特异性，发现这些mAbs显示出较低的多反应性和自反应性，而对于共同的细菌抗原和特定的细菌菌株能够特异性结合。

Remodeling of colon plasma cell repertoire within ulcerative colitis patients
02-08, doi: 10.1084/jem.20220538

【主编评语】浆细胞（PC）是结肠粘膜细胞的重要部分，并对溃疡性结肠炎（UC）的炎症浸润有贡献。虽然肠道PC会分泌针对细菌的IgA抗体，但它们在UC发病机制中的作用尚不清楚。Journal of Experimental Medicine发表的研究，对来自健康人和UC患者结肠的B细胞进行了分析发现，炎症区域与IgA到IgG的转变、PC克隆结构的破坏、未折叠蛋白反应（UPR）的上调以及PC中的抗原呈递基因有关，并且来自炎症结肠PC的IgG1 mAbs，能特异性与致病细菌菌株结合。（@NL）

Cell子刊：IL-23R信号损害结肠Treg，或促IBD

Cell Reports[IF:9.995]

① 相比其他部位的Treg细胞，结肠Treg细胞高度表达IL-23r，IL-23给药导致结肠Treg频率降低，并损害其抑制功能；② 敲除Il-23r的小鼠中，结肠Treg频率增加（特别是在Treg中），在炎症过程中，与IL-23R+ Treg相比有竞争优势；③ IL-23拮抗肝X受体通路，细胞胆固醇转运体Abca1，增加Treg细胞凋亡；④ IL-23R信号通过增加细胞周转、拮抗抑制和减少胆固醇外流，调节肠道Treg细胞；⑤ IL-23负向调节肠道中的Tregs，促进IBD患者的慢性炎症。

Interleukin-23 receptor signaling impairs the stability and function of colonic regulatory T cells
02-17, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112128

【主编评语】细胞因子IL-23参与炎症和自身免疫性疾病（包括炎症性肠病IBD）的发病机制。肠道Tregs高表达IL-23受体（IL-23R），但IL-23是否调节肠Tregs尚不清楚。Cell Reports近期发表的文章，发现细胞因子IL-23特异性地负调节小鼠结肠Treg细胞的抑制功能和存活。（@章台柳）

肠道科学与艺术插画集-热心肠8年心血之作-崔玉涛/陈烨/傅静远/杨瑞馥/于君/张发明/赵立平/周宏伟力荐热心肠小店199华中科技大学：口服仿细菌鞭毛纳米纤维，或可助力IBD靶向诊疗

ACS Nano[IF:18.027]

① 开发出一种共轭高分子纳米纤维PIDA，口服给药后可附着在胃肠道黏液层上，在2小时内可描绘出胃肠道黏膜；② 具有细菌鞭毛样形态的PIDA在炎症损伤粘膜中比正常胃肠道组织中保留时间更长，可针对IBD实现特异性CT成像；③ PIDA纳米纤维的胃肠道炎症靶向特性也可有效地按需治疗IBD；④ 正常情况下，PIDA纳米纤维在胃肠道中排泄相对较快，而IBD病变处保留并富集的PIDA可选择性消除炎症环境中ROS和缓解炎症，进而调节肠道菌群恢复胃肠屏障功能。

Targeted Computed Tomography Visualization and Healing of Inflammatory Bowel Disease by Orally Delivered Bacterial-Flagella-Inspired Polydiiododiacetylene Nanofibers
02-15, doi: 10.1021/acsnano.2c12154

【主编评语】炎症性肠病是一种非特异性的慢性肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。炎症性肠病的患者在临床上一般采取保守治疗（即药物治疗）方法，但治疗效果仍存在较大差异。近日，华中科技大学罗亮、附属同济医院田德安及团队在ACS Nano发表最新研究，从细菌鞭毛中产生灵感，开发出一种共轭高分子纳米纤维PIDA，可以同时实现炎症性肠病的靶向CT成像、菌群调节和炎症治疗，还能很好地满足临床的迫切需求，值得关注。（@九卿臣）

中南大学：无金属黑色素纳米酶或通过靶向清除ROS高效治疗IBD

Small[IF:15.153]

① 无金属黑色素纳米酶（MeNPs）具有优异的胃肠道稳定性和生物相容性，可通过消除肠道炎症部位的活性氧来有效治疗炎症性肠病（IBD）；② 带负电荷的MeNP通过静电相互作用靶向结肠中的炎症部位，口服后可滞留超72小时；③ 在结肠炎小鼠模型中MeNPs的治疗效果显著优于其5倍剂量的美沙拉嗪；④ MeNPs通过减轻氧化应激、内质网应激、肠上皮细胞凋亡、炎性细胞浸润、恢复肠屏障以及调节肠道菌群来缓解IBD；⑤ MeNPs表现出对于IBD的巨大临床应用前景。

Oral Metal-Free Melanin Nanozymes for Natural and Durable Targeted Treatment of Inflammatory Bowel Disease (IBD)
02-09, doi: 10.1002/smll.202207350

【主编评语】这是发表在Small上的一份工作，由中南大学湘雅医院的艾可龙、吴畏教授及其团队完成。他们基于前期工作设计开发了一种无金属黑色素纳米酶（MeNPs），其带负电荷，可通过静电相互作用靶向肠道内炎症部位，进而清楚活性氧（ROS），从而治疗炎症性肠病（IBD）。他们首先体外验证了MeNPs在体外的胃肠道稳定性和生物相容性，以及对细胞的炎症抑制和ROS清除效果。随后通过葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎小鼠模型验证了体内IBD疗效，同时结合转录组、体外实验以及16S扩增子揭示了MeNPs治疗的潜在机制。MeNPs相较目前常用的IBD药物美沙拉嗪表现出显著的治疗优势，在临床上有巨大应用前景。（@Johnson）

Science 子刊：纳米纤维-水凝胶复合材料或可治疗克罗恩病-肛周瘘

Science Advances[IF:14.957]

① 将透明质酸 (HA) 水凝胶与电纺聚 (ε-己内酯) (PCL) 纳米纤维片段共价连接，开发了一种可注射、可生物降解、机械破碎的纳米纤维-水凝胶复合材料 (mfNHC)，其中载有脂肪来源的干细胞 (ADSC)，用于治疗克罗恩病-肛周瘘大鼠模型中的肛瘘；② 与标准的肛瘘治疗手术相比，载有ADSC的mfNHC愈合更好，且瘘管体积减少六倍；③ 分子机制上，载有ADSC的mfNHC可减少局部炎症并改善组织再生。

A nanofiber-hydrogel composite improves tissue repair in a rat model of Crohn’s disease perianal fistulas
01-04, doi: 10.1126/sciadv.ade1067

【主编评语】肛周瘘 (PAF) 是克罗恩病 (CD) 的严重并发症，目前存在的生物和小分子治疗效果很低。近日，发表在Science Advances上的这篇文章，开发了一种载有脂肪来源的干细胞 (ADSC)的纳米纤维-水凝胶复合材料 (mfNHC)，可用于治疗大鼠的CD-PAF，这项研究值得进一步临床转化。（@圆圈儿）

四川农业大学：丹参多糖通过Nrf2/Keap1通路缓解肠炎

Carbohydrate Polymers[IF:10.723]

① 从丹参中分离出一种果胶多糖（SMAP-1），由同型半乳糖醛酸作为主链，I型鼠李糖乳聚糖为分支区域组成，侧链包括阿拉伯聚糖和阿拉伯半乳聚糖I型和II型；② SMAP-1缓解实验性结肠炎症状，恢复肠道屏障功能，同时通过上调Nrf2/Keap1信号通路发挥抗氧化作用；③ 代谢组学分析揭示SMAP-1恢复了血清5-甲氧基吲哚-3-甲醛（5-MC）的水平，且与其抗炎抗氧化作用相关；④ 体外实验证明，5-MC可通过激活Nrf2/Keap1通路缓解猪肠上皮细胞的氧化应激。

Salvia miltiorrhiza polysaccharide and its related metabolite 5-methoxyindole-3-carboxaldehyde ameliorate experimental colitis by regulating Nrf2/Keap1 signaling pathway
01-26, doi: 10.1016/j.carbpol.2023.120626

【主编评语】丹参的根部自古以来就被用作中药材，但该植物的地上部分通常在药材制备的过程中被丢弃。四川农业大学邹元锋及团队充分利用了该中药资源，从丹参地上部分分离出一种果胶多糖，并深入研究了其对肠道疾病的调节作用。该文章发表在Carbohydrate Polymers上。（@好雨）

Lancet子刊：克罗恩病患者降级治疗时，应谨慎停用英夫利昔单抗

Lancet Gastroenterology Hepatology[IF:45.042]

① 207例无类固醇临床缓解的克罗恩病患者随机均分为：继续联合治疗组、停用英夫利昔单抗组和停用免疫抑制剂组，随访104周；② 停用英夫利昔单抗组的总复发率及2年复发率显著高于继续联合治疗组和停用免疫抑制剂组（35% vs. 12% vs. 9%，36% vs. 14% vs. 10%），三组患者的平均缓解时间均超过680天；③ 28名再治疗的复发患者中，25名得到缓解；④ 共20名患者发生31例严重不良事件，最常见的为感染及克罗恩病恶化，各组之间的发生率无显著差异。

Withdrawal of infliximab or concomitant immunosuppressant therapy in patients with Crohn's disease on combination therapy (SPARE): a multicentre, open-label, randomised controlled trial
01-11, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00385-5

【主编评语】英夫利昔单抗与免疫抑制剂的联合治疗是克罗恩病的标准治疗方案。Lancet Gastroenterology Hepatology上发表的一项随机对照试验结果，在207名接受联合治疗并临床缓解的克罗恩病患者中发现，相比于继续联合治疗或停用免疫抑制剂，停用英夫利昔单抗可导致复发率显著增加。该研究结果提示，克罗恩病患者进行降级治疗时，应谨慎停用英夫利昔单抗。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：阿童木，Sunflower，WK红叶，拍了花宝贝，阿当，九卿臣，圆圈儿

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