PD-1L1无效或耐药，是不是真的没有机会应用了？

 PD-1/L1抑制剂的诱人疗效，激起了人们彻底战胜肺癌的信心。

但是有一部分人PD-L1的表达太低，或者应用后确实也没有效果，只能干着急，有钱也没处花，不得不相信“生老病死，命中注定”。

好不容易赶上了这个千载难逢的时代，层出不穷的基因靶向药、免疫药、抗体偶联药，不断推出，却用不上，干着急，难道真的是要听从命运的摆布了吗？

下面这个例子或许让我们又看到了一缕亮光。

这是2020年1月由日本的SatoshiHirano教授发表在JTO杂志上。

2013年1月，一名75岁的男性患者确诊为中期肺癌，接受了手术治疗。术后1年，出现了双肺和脑转移，病情严重。此后，接受了多种方案的化疗，病情好好坏坏。

一直到2016年6月，病人当时已经全身多个器官（肺、肝脏、骨、脑）转移， PD-L1表达是5%，是弱阳性，开始接受O药治疗，肿瘤一开始还是有所缩小的，但是打到第9针，肿瘤就开始反弹了，出现淋巴结转移。

于是放弃了PD-1治疗，转而接受传统治疗，先后应用多西他赛+雷莫卢单抗，替吉奥等，中间还出现过间质性肺炎。

 1年零9个月后，肿瘤再次进展（腹腔淋巴结转移，不断增大，压迫了胆总管，浑身黄疸，做了胆汁引流），这时实在没有办法了，主管医生和其家人商量：要不把PD-1捡起来再用？

按理说，这个病人是不应该再用PD-1的：首先PD-1用过了失败了， 二来这个病人发生过间质性肺炎、使用PD-1可能导致免疫性肺炎爆发， 三来黄疸还没好、做着胆汁引流、万一发生肝炎几乎是必死无疑。

但是，家人决定再赌一把。

2019年4月，老爷子再一次用上了O药，打了4针以后，肿瘤明显缩小、症状明显改善。

下图显示用药后，病人肝转移基本消失，腹腔淋巴结大面积缩小。一直到作者发表论文（2019年底），病情稳定。

并且，这样的案例并不少见。2020年1月，日本东京的KoichiTakayama教授汇总了35例晚期非小细胞肺癌接受PD-1抗体“再挑战”的病例。

结果显示：

PD-1抗体再一次应用后，疾病控制率为43%，中位总生存时间为225天。 那些体力体能评分较好、营养状况较好的患者，接受PD-1抗体再挑战后， 疗效更好。

不单纯是日本，法国的一项全国数据库的数据，也支持了这样的结论。

结果显示：

中间没有换药，休息一段时间再用药的患者，中位总生存时间达到了15.0个月；

而中间换用其他药物，失败后才启用第二次PD-1抑制剂治疗的病人， 中位总生存时间达到了18.4个月。

不管是15.0个月还是 18.4个月，这个总生存期数据，都是换用其他二线、三线传统化疗的病友的2倍左右 （传统二三线化疗的病友，中位总生存时间不足9个月）。

为什么PD-1抑制剂治疗失败后， 再一次使用仍然会有一部分患者起效呢？

这主要的原因就是免疫治疗是一个动态的过程，当第一次PD-1抗体治疗失败后，患者休息一段时间或者换用了其他治疗，肿瘤微环境很可能在这段时间里发生了显著的改变。

总结：

所以，对于一部分病人，原来用过PD-1/L1抑制剂，可以是一上来就无效，也可以是曾经起效过、后来耐药了，过一段时间，再一次启用PD-1/L1抑制剂，有的却神奇地起效了。

再次启用PD-1/L1抑制剂也有讲究，最好是换用另一种，如开始用的PD-1,可以换用PD-L1。但也有换药后导致副作用明显加重的个例报道。毕竟这是个新生事物，并非是成熟的方案，大家都在积累经验，没有绝对的正确。

如果患者身体条件耐受，我们还是建议第一次PD-1抑制剂耐药后，后续如果想要再次启用PD-1治疗，应该考虑联合治疗： 比如PD-1联合化疗、联合放疗、 联合抗血管生成药物、联合CTLA-4抗体等。

山东大学齐鲁医院 

王光强 2020.5.6.

齐鲁呼吸王光强