仍有“进步空间”的乳腺神经内分泌肿瘤病理诊断

导 读

多年以来，乳腺肿瘤WHO分类方案中，神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms of the breast，Br-NENs）已有多次更新，且仍是一个学术讨论关键点。相关诊断标准的改动，表明我们对这一罕见肿瘤的真实临床行为还不是很确定。

意大利都灵大学病理专家Metovic尝试在287例伴神经内分泌分化的乳腺肿瘤中研究按照最新2019年版WHO分类标准的诊断可重复性及相关诊断对患者预后的影响。目前相关文献已发表于《Virchows Arch》杂志。

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研究内容

在相关单位病理电子档案中搜索“乳腺”、“癌”、“肿瘤”、“浸润性”等关键词，并找出有HE切片、至少有一项常规神经内分泌免疫组化标记的手术切除病例，总计找出287例伴神经内分泌分化的乳腺肿瘤病例。收集相关病例的临床及病理相关信息并进一步研究。

对所有287个病例选择一张有代表性的HE染色切片、至少一项神经内分泌标记切片（CgA和/或Syn）由三位不同单位的专家独立、盲读，严格按照2019年第五版WHO乳腺分类方案做出判断。相关专家均为乳腺和/或内分泌亚专科的病理专家。

具体来说，肿瘤90%以上区域为明确神经内分泌形态时，才诊断神经内分泌肿瘤或神经内分泌癌：呈器官样生长（实性巢状、梁状、假腺样）、细胞形态典型的低至中等级别神经内分泌形态，有浸润性的肿瘤，诊断为神经内分泌肿瘤；具有高级别神经内分泌形态、与肺部小细胞/大细胞神经内分泌癌几乎无法区分者诊断为神经内分泌癌。对这两类病例来说，均需有神经内分泌标记的弥漫性、均一阳性来支持诊断。具有神经内分泌标记的表达、但按照最新版WHO诊断标准并无明确及提示性神经内分泌形态者，归为非神经内分泌肿瘤，具体包括非特殊类型乳腺癌及特殊类型乳腺癌，后者如实性乳头状癌、黏液癌。神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤成分同时存在、且二者比例均为10%-90%之间者，归为混合性癌。

具体研究过程中，两位专家诊断一致者即采取这一诊断意见；三位专家意见均不一致者，由第四位复阅，此后全部参与者在数字切片基础上进行讨论、得出共识。

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研究结果

按照最新WHO标准，这287个病例中有122例（42.5%）诊断为乳腺神经内分泌肿瘤；进一步分析，神经内分泌肿瘤G1者11例（3.8%），神经内分泌肿瘤G2者84例（29.3%），神经内分泌癌27例（9.4%）。神经内分泌癌组有26例大细胞癌，1例小细胞癌。其余165例（57.5%）不满足神经内分泌肿瘤诊断严格形态学标准，具体有非特殊类型浸润性乳腺癌58例（20.2%），实性乳头状癌30例（10.5%），黏液癌50例（17.4%），混合型乳腺癌27例（9.4%）。

图1. 一例神经内分泌肿瘤G2的病例，形态学表现为器官样生长，即纤细纤维血管间质分隔的实性巢状。

图2. 高级别神经内分泌癌，图示大细胞形态（左）和小细胞/淋巴细胞样形态（右），细胞核深染，核分裂多见。

图3. 图示实性乳头状癌，伴典型的实性生长，并有纤细的纤维血管轴心，细胞核具有轻度非典型。

图4. 图示乳腺黏液癌，瘤细胞呈片状，漂浮在大量细胞外黏液中。

图5. 图示非特殊类型浸润性癌，免疫组化CgA阳性，证实有神经内分泌分化。

图6. 一例混合性乳腺癌，图中划线处可见两个部分，上方为非特殊类型浸润性癌，下方为神经内分泌肿瘤G2；免疫组化CgA在两个部分分别为不表达、强阳性。

进一步分析表明，三个研究中心结论一致的病例为122例（42.5%），部分一致者为126例（43.9%，即有两个中心的意见一致），完全不一致者39例（13.6%），后者大部分为有实性生长、和/或局灶黏液性表现的病例。总体而言，三个中心的诊断一致性为中等水平（Cohen分析κ值0.4532）；三个中心相互比较的一致性也有差别，具体详见原文。

就临床-病理特征进行分析，作者发现神经内分泌癌的病灶直径中位数显著更大，为19mm，而神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤这一数据分别为12mm、15mm；与此类似，神经内分泌癌的核分裂计数中位值也显著高于神经内分泌肿瘤、非神经内分泌肿瘤，三者每平方毫米的核分裂数中位值分别为13个、4个、5个。近三分之一的神经内分泌癌病例手术切缘阳性（7/25，28%），而神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤中很少有手术切缘受累的情况（5/87，5.7%；19/144，13.2%）。

免疫组化方面，神经内分泌癌中Syn表达的中位值显著高于神经内分泌肿瘤、非神经内分泌肿瘤；几乎所有神经内分泌癌病例中均有阳性表达。不过，CgA的表达在相关病例比较中未见显著差异。

就替代分子分类来说，本研究中几乎所有的乳腺神经内分泌肿瘤均属于管腔型。具体来说，管腔A型在神经内分泌肿瘤（41/63，65.1%）要比神经内分泌癌（5/23，21.7%）和非神经内分泌肿瘤（67/122，54.9%）更为多见；相反，管腔B型在神经内分泌癌（17/23，73.9%）要比神经内分泌肿瘤（20/63，31.7%）、非神经内分泌肿瘤（48/122，39.2%）更多见。

该组肿瘤不管是否有神经内分泌分化，均按照替代性分子分类采取相应治疗。预后方面，神经内分泌癌有三分之一出现复发（7/22，31.8%），神经内分泌肿瘤（8/73，11%）和非神经内分泌肿瘤（18/126，14.3%）的复发情况相对少见。

进一步统计学分析表明，不同类型肿瘤的总生存之间未见差异。不过，分析无病生存数据发现，神经内分泌癌与预后不良有关。具体来说，神经内分泌癌的5年和10年无病生存显著建行各地：神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤的5年无病生存率分别为91.1%、90.2%，而神经内分泌癌这一数据为69.6%；10年无病生存率在这三组病变的数据分别为81.9%、79.5%、50.3%。不过，包括肿瘤直径、分级和分类在内的无病生存数据多参数分析表明，具体分类对于预后并无显著影响。

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小结

如前所述，乳腺神经内分泌肿瘤的分类经过了多次修订，且仍处于讨论过程中。最新版本WHO分类方案中，对该组肿瘤应加做辅助检查以更为精准的进行识别、并提高诊断可重复性。不过，目前仍强调对该组肿瘤需要按照经典乳腺癌来治疗。也正是因为如此，该组肿瘤治疗方案的确定应进行多学科讨论，更为慎重的做出。

就本文研究而言，乳腺神经内分泌肿瘤的诊断分类可能还需进一步调整，以让病理医师达到更高的诊断一致性。本文数据还表明，处高级别的小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌外，其他的乳腺神经内分泌肿瘤在生物学行为方面和非神经内分泌肿瘤相似，治疗上也应采取类似方案。

全文完

参考文献

[1]Metovic J, Cascardi E, Uccella S, et al. Neuroendocrine neoplasms of the breast: diagnostic agreement and impact on outcome. Virchows Arch. 2022;10.1007/s00428-022-03426-0.

doi:10.1007/s00428-022-03426-0

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