肝脏钙化性巢状间质-上皮性肿瘤临床病理学特征

前言

自2001年Ishak等人首次描述钙化性巢状间质-上皮性肿瘤（Calcifying nested stromal-epithelial tumor，CNSET）以来，文献中已采用了几个名称，包括骨化性恶性混合上皮和间质性肿瘤（ossifying malignant mixed epithelial and stromal tumor）、骨化性间质上皮性肿瘤（ossifying stromal-epithelial tumor）和肝脏促纤维增生性巢状梭形细胞肿瘤（desmoplastic nested spindle cell tumor of the liver）。根据定义，CNSET是一种非肝细胞性和非胆管性肝脏肿瘤，具有上皮样细胞和梭形细胞巢以及相关的促结缔组织增生性肌纤维母细胞间质伴多少不等的钙化甚至骨化。据报道，CNSET与皮质醇相关综合征相关，少数与Beckwith-Weidemann综合征（BWS）相关。肝脏钙化性巢状间质-上皮性肿瘤非常少见，为了更好了解该疾病的临床病理学特征，DO MB和Zhang XC在《Arch Pathol Lab Med》杂志上发表了题为《Calcifying Nested Stromal-Epithelial Tumor of the Liver: An Update and Literature Review》的综述。本文对文中主要内容进行翻译如下：

临床特征与影像学特点

钙化性巢状间质-上皮性肿瘤CNSET是罕见的具有非特异性临床表现（腹痛、可与Beckwith-Weidemann综合征相关腹胀、腹部包块、便秘、腹泻、胃痛、反胃、消化不良、肠梗阻、库欣综合征/面部水肿和痤疮、体重增加、腹痛发热黄疸、偶然发现）的肝脏肿瘤。据报道，这些肿瘤发生的年龄范围在2～34岁之间。大约71%（38例中的27例）的报告病例发生于女性（男女比例为1:2.5）。此外，CNSET明显倾向于出现在肝右叶（约65%病例）。大约39%的CNSET是偶然发现的，腹痛/腹胀是最常见的临床表现。在报道的病例中，3例CNSET与Beckwith-Weidemann综合征（BWS）相关，8例病例有库欣综合征表现。这些临床表现通常在肝脏肿瘤切除后得到解决。实验室检查，如肝功能测试（天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶）和血清肿瘤标志物（甲胎蛋白[AFP]和癌胚抗原）通常在正常范围内。CNSET在B超可显示肝脏切面形态正常，肝内可见较大稍高回声包块，边界尚清，形态尚规则，内部回声不均匀，可见多发粗大强回声光斑聚集成团，周边似见低回声晕（来源于读片会）；CT可表现为巨大的、边界清晰的大分叶状肿块，伴有强化和多个点状或片状钙化。钙化区域呈高密度影，而肿瘤内的囊性或黏液样成分呈低密度影，增强扫描示肝内异常肿块呈中度不均匀强化（来源于读片会）。在磁共振成像检查中，主要表现为T1低信号和T2高信号。根据CNSET的影像学特征，影像学很可能认为是肝母细胞瘤或钙化的血管瘤（calcified hemangioma）。

图1：大体病理检查显示，在正常出现的非肝硬化肝脏的背景下，有一个大的、不规则的无包膜灰白灰黄肿块。

病理学特征

CNSET大体检查通常显示边界清晰的分叶状肿块，伴有多少不等的钙化灶。平均大小为12.6厘米，范围为2.1～30厘米。CNSET可能会显示不规则的边界以及多结节，切面表面显示出均匀、灰白、灰黄、灰褐色、颗粒状纹理（granular-appearing texture）（图1）。CNSET的组织学特征是由相对温和的细胞组成的包围着多少不等促结缔组织增生基质的细胞巢。巢内肿瘤细胞由均一的梭形细胞和嗜酸性上皮样细胞组成。巢内梭形细胞在巢外围呈短束状排列，而上皮样细胞在巢中心部分更为明显（图2，A和B）。梭形细胞的细胞核呈卵圆形，点彩状染色质（stippled chromatin），而上皮样细胞的细胞核则呈温和圆形，染色质细点状，核仁明显或不明显。在大多数肿瘤中，一些区域的骨化生（骨化）中存在砂粒体样钙化灶。在较大的上皮样细胞巢中可以看到囊性变、黏液样改变和坏死的区域。细胞巢周围的基质为温和长梭形细胞（肌纤维母细胞），具有长的、尖端渐细的胞质突起，尖端渐细的细胞核、小而明显核仁。在大多数病例核分裂像低于1个/10HPF。也有5～7个/10HPF的文献报道。可以观察到肿瘤向周围肝实质内延伸，以及罕见的血管侵犯。在大约一半的病例中，肿瘤内可见内陷的、正常形成的、成熟的胆管以及肝细胞索。血管侵犯的患者通常在1～6年后发生肿瘤复发，血管侵犯的存在可能与肿瘤复发有关。此外，一些复发病例的组织学表现为片状生长、核分裂像增多、正常肝脏成分内陷、广泛坏死伴泡沫样组织细胞以及偶尔出现多核细胞。

图2：低倍镜下，显示肝脏与肿瘤界限清晰，梭形或上皮样细胞呈器官样增生，以及由显著肌纤维母细胞间质包围的骨样基质形成（A）。高倍镜下显示梭形和上皮样细胞巢，混合骨样基质（B）。免疫组织化学染色β-catenin呈细胞质和细胞核染色模式（C）。免疫组织化学染色WT-1呈胞质和核旁点状染色模式（D）。

免疫表型：CNSET表达细胞角蛋白（CK）AE1/AE3和波形蛋白。与肝母细胞瘤相似，CNSET显示胞质和核β-catenin积聚（图2，C）。CK7、CK8、CK18和CK19表达不一。CK20通常为阴性。在大多数病例中，可见WT-1核阳性，少数为胞质和核旁点状阳性（图2，D）。少数病例CD117、S100、CD99、NSE、CD57、CD56和PR斑片状阳性；不表达Syn、CgA、desmin、CD34、Hep-Par1、AFP、HMB-45、inhibin-a、ER和甲状腺转录因子-1（TTF1）。基质细胞平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性。

组织学发生

钙化性巢状间质-上皮性肿瘤（CNSET）组织发生不确定，其起源细胞有多种假设。一个假设是上皮起源，向间质表型分化。相比之下，另一项研究推测WT-1的表达与间充质起源有关，这反映了间充质到上皮的表型。此外，Assmann等人研究了间质上皮转变的相关因素，并证实了间质上皮转化因子SNAIL、SLUG、TWIST、c-Met、波形蛋白和β-catenin的表达增加。这些结果表明，间质上皮转化受损可能是这种罕见肿瘤的发病机制。Heerema McKenney等人注意到胆管和细胞巢的局部紧密联系，它们也同时表达CD56，这结果说明可能是肝间质前体细胞沿着胆管谱系原始分化的理论。支持这一观点的是CD56在阻塞性肝病的增生胆管中表达，而不是在所谓的静止胆管中表达。

临床生物学行为

尽管由于报告的病例数量较少，关于临床进展的数据有限或缺乏，但我们仍然可以根据现有数据得出一些结论。迄今为止，只有1例发生肿瘤转移。一名接受肝脏移植的16岁女性患者在术后28个月发现肺转移（活检证实转移性CNSET），随后死亡（移植后37个月）。然而，在大多数有随访数据的病例中，切除（或移植）后的无病生存率似乎为71%（34例中的24例），随访后无疾病复发，尽管12%（34例患者中的4例）的患者经历了疾病复发（随访12–168个月），1例患者在移植后40个月死亡。有趣的是，在3例成人病例中，发现了儿童时期就存在的钙化块，这再次表明了一个看似良性且惰性的临床过程。然而，考虑到肿瘤的复发可能性，在报告更多的临床随访病例之前，应该将其视为低度恶性潜能肿瘤。有趣的是，在38例报告的CNSET病例中，3例与Beckwith-Weidemann综合征（BWS）相关。Beckwith-Weidemann综合征的特征是过度生长综合征，根据受影响个体的不同，有许多症状和体征：脐膨出（omphalocele）、其他腹壁缺陷、大舌症、内脏肿大或低血糖。在报告的3个病例中，有2例BWS是经基因证实的。所有3例病例均显示WT-1阳性，但无一例同时诊断为肾母细胞瘤。

鉴别诊断

钙化性巢状间质-上皮性肿瘤既有上皮成分，也有间质成分，钙化程度和骨化程度不同，因此需要和很多疾病进行鉴别。

（1）滑膜肉瘤：滑膜肉瘤为双相型，具有类似滑膜细胞和上皮细胞的梭形细胞，可形成巢和索状。当对形态学上的区别有疑问时，还可以考虑通过PCR鉴定滑膜肉瘤的SYT-SSX1和SYT-SSX2易位特征。CNSET无SYT-SSX重排。

（2）肝母细胞瘤：尤其是上皮性和间叶性肝母细胞瘤，含有如成纤维细胞间质或骨样基质，需要和CNSET进行鉴别。然而，肝母细胞瘤的一个显著特征是胎儿或胚胎肝细胞的存在以及AFP或Hep Par 1免疫组化染色的阳性。此外，髓外造血在肝母细胞瘤的胎儿和胚胎亚型中很常见。小细胞未分化的肝母细胞瘤及其角蛋白阳性细胞、卵圆形深染细胞核、核仁可有可无和核分裂像增加也可能进入鉴别诊断。与CNSET相似，小细胞未分化肝母细胞瘤AFP和HepPar 1均为阴性。然而，所描述的涉及22号染色体长臂的易位和小细胞未分化肝母细胞瘤亚群中INI1表达的缺失可能有助于CNSET的鉴别。

（3）促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤：促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤由巢状小圆蓝色细胞和网状小梁组成，周围有结缔组织增生间质。与CNSET一样，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤也可能表现出主要为梭形细胞形态和局灶性坏死或囊性变的区域。促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤通常既有WT-1染色阳性，也有t（11；22）WT1-EWS易位阳性。尽管在CNSET病例中可以看到WT-1核阳性，或胞质和核旁点状阳性，但是WT1-EWS易位阴性。

（4）转移性胃肠道间质瘤：转移性胃肠道间质瘤通常有核周空泡化和明显的核栅栏状，无促结缔组织增生间质。胃肠道间质瘤阳性指标CD34、CD117和DOG-1在CNSET中通常为阴性。

（5）神经内分泌肿瘤：在CNSET与神经内分泌肿瘤的区分中，CNSET表达CD56和神经元特异性烯醇化酶最初可能会引起混淆，但CNSET不表达Syn和CgA。

（6）横纹肌肉瘤：横纹肌肉瘤表达肌源性标记物desmin、myoD1和Myogenin有助于与CNSET进行鉴别。

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