admin 《柳叶刀》子刊|40多万人11.8年随访数据血脂特征与痴呆风险有关
随着人口老龄化，老年痴呆也越来越被大众关注。痴呆症尚无有效治疗手段，干预潜在可改变风险因素，仍然是预防痴呆的最佳公共卫生策略。
因此，早期干预非常必要！
究竟哪些因素与痴呆风险相关呢？
尽管血脂与痴呆发生的关系尚不明确，但动脉粥样硬化的风险因素和痴呆有关。同时，女性患痴呆的比例高于男性。
为了探究血脂特征与痴呆风险、男性和女性中痴呆发生比例迥异背后的生物学机制，澳大利亚乔治全球健康研究院的研究人员对2006-2010年间，英国生物银行254575名女性和214891名男性进行大人群队列研究。随访11.8年，共记录了3734例全因痴呆（含1716名女性）、1231例阿尔兹海默症和929例血管性痴呆。
研究成果“Serum lipid traits and the risk of dementia: A cohort study of 254,575 women and 214,891 men in the UK Biobank”发表于2022年12月柳叶刀子刊。
Cox回归模型评估了血脂特征与整体人群和不同性别痴呆发生的风险比（HRs），包括载脂蛋白A（ApoA）、载脂蛋白B（ApoB）、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、脂蛋白A和各种脂质比。
结果发现载脂蛋白及其比值与痴呆风险相关，较高水平的载脂蛋白A与较低的痴呆风险相关，而载脂蛋白B与痴呆风险的关联呈U型。纳入载脂蛋白和胆固醇，可帮助更准确评估痴呆风险。
较高水平的载脂蛋白A与较低的痴呆风险相关
载脂蛋白B则与较高的痴呆风险相关
高密度脂蛋白/载脂蛋白A和载脂蛋白B/载脂蛋白A比值越高，痴呆风险越大
低密度脂蛋白/载脂蛋白B比值越高，痴呆风险越低
甘油三酯升高与60岁以下老年痴呆风险升高相关，但可降低60岁以上老年痴呆风险
血管性痴呆和阿尔茨海默病也存在类似相关性
女性和男性的高密度脂蛋白/载脂蛋白A的相关性似乎不同，<60岁和≥60岁年龄组之间，甘油三酯和高密度脂蛋白/载脂蛋白B的相关性不同。
血管性痴呆和阿尔茨海默病之间的相关性相似。
前期两个丹麦队列的研究发现，较高的甘油三酯水平与非阿尔茨海默病痴呆的风险正相关。尽管相似基线年龄（<60岁）的结果与丹麦研究基本一致，但<60岁和≥60岁组甘油三酯与痴呆风险间差异显著，基线≥60岁，甘油三酯与痴呆风险相关度较低，表明整个生命周期可能存在不同的痴呆风险机制。
尚不清楚脂质特征与痴呆风险间潜在机制，与动脉粥样硬化和脑血管疾病等不良血管结局有关，也可能与阿尔茨海默病神经病理机制有关。重要的是，ApoE基因与阿尔茨海默病相关，并参与脑内胆固醇转运，脑内的脂质可能影响β-分泌酶和γ-分泌酶功能，β-分泌酶通过切断β-淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)产生淀粉样蛋白(Aβ)，Aβ是阿尔茨海默病主要病理特征——老人斑的主要构成成分。然而，尚不确定胆固醇是否反映大脑中的脂质浓度，因为血脑屏障阻止脂质直接从血浆进入中枢神经系统。
载脂蛋白B是致动脉粥样硬化脂蛋白的主要结构成分，可直接检测总致动脉粥样硬化颗粒，因其可进入动脉壁，且含有大量胆固醇（通常是低密度脂蛋白胆固醇）。“滞留-应答”学说详细阐述载脂蛋白B颗粒在动脉内膜壁内的滞留，是启动动脉粥样硬化病变的必经步骤。实验动物模型中，过表达载脂蛋白B的小鼠表现出高脂血症、神经变性、淀粉样蛋白沉积斑块和认知障碍，与过表达阿尔茨海默病相关蛋白的转基因小鼠模型相似。
该大型队列研究进一步验证了载脂蛋白相关病生理假说，即使胆固醇和痴呆间没有任何或非常弱的关联，载脂蛋白B和痴呆之间同样存在非线性关系。
尽管越来越多的证据表明，血脂是痴呆症潜在预测因素，但柳叶刀报告中列出的12个潜在可改变痴呆症风险因素中，未包括血脂异常。
降脂治疗干预研究，如他汀类药物，被认为是降低载脂蛋白B水平的一线治疗，尚未有临床试验证实，其预防认知功能下降或痴呆方面的临床获益。尽管观察性研究表明他汀类药物可降低痴呆风险，关于他汀类药物降低脑血管疾病导致痴呆风险的价值，结果仍相互矛盾。
应考虑全面评估脂质特征，以识别潜在痴呆风险个体。脑脊液样本中的载脂蛋白B，与tau病理和认知能力下降有关，强调了临床实践中考虑载脂蛋白的必要性。
促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化脂蛋白的检测及其比值，可能会获取有关痴呆风险变化的重要临床风险信息。
此外，高密度脂蛋白/载脂蛋白A水平越高，痴呆症的风险越高。前面已经阐明了心血管风险潜在机制，因此高密度脂蛋白/载脂蛋白A比值越高，动脉粥样硬化风险越高。血管病变可导致血管性认知障碍和血管性痴呆。
尽管高密度脂蛋白胆固醇与痴呆风险证据不一致，但载脂蛋白A/高密度脂蛋白胆固醇可能是风险评估的重要指标，相关研究发现载脂蛋白A参与淀粉样蛋白和星形胶质细胞病生理反应。载脂蛋白B/载脂蛋白A是重要的心血管风险预测因子；考虑到其致动脉粥样硬化作用，载脂蛋白B/载脂蛋白A升高对应更强的致动脉粥样硬化效应，提示痴呆风险更高。
性激素可调节血脂代谢，且血脂代谢存在性别差异。
与男性相比，绝经前女性促动脉粥样硬化血脂水平较低；而对于男性、衰老和更年期女性，载脂蛋白B浓度升高、激素生理环境变化及补充外源性激素等，可能影响血脂动力学及其浓度。血脂和脂蛋白颗粒浓度存在性别差异，同时其亚型分布及大小也存在，部分解释了性别间心血管风险差异。未来的研究应继续按性别分类分析，以揭示与痴呆风险相关的血脂特征的任何潜在性别差异。
总之，载脂蛋白及其比值可能是痴呆症的重要标志物，因此可能是脂质修饰治疗的合适靶点。在痴呆症预防和风险降低策略中，应考虑并纳入脂质组的常规检查，包括载脂蛋白，以及其他脂质特征和脂质管理。
参考资料
Gong J, Harris K, Peters SAE, et al. Serum lipid traits and the risk of dementia: A cohort study of 254,575 women and 214,891 men in the UK Biobank. EClinicalMedicine. 2022 Oct 6;54:101695. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101695.
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