admin 新冠病毒病（COVID-19）肺纤维化治疗药物——尼达尼布
尼达尼布治疗新冠病毒重症肺炎肺纤维化的疗效和安全性：一项介入研究
温州市中心医院重症医学科 尤荣开（译）
摘要
目标：新冠病毒病（COVID-19）预后不良的最重要特征之一是肺纤维化。尼达尼布是一种新型抗纤维化药物，可干扰肺纤维化进程。本研究旨在调查尼达尼布在COVID-19中的疗效和安全性。
方法：这是一项介入性研究，其中连续招募了需要机械通气的成年COVID-19患者。主要终点是机械通气开始后的28天死亡率。次要终点是机械通气时间、肺损伤体积以及胃肠道不良事件和急性肝衰竭的发生率。
结果：30名COVID-19患者接受了尼达尼布治疗。我们纳入了30名未接受尼达尼布治疗的患者作为历史对照组。两组间28天死亡率无显著差异（23.3%对20%，P=0.834）。尼达尼布组的机械通气时间明显更短（P=0.046）。CT容积法显示，尼达尼布组在机械通气解除时的高衰减区域百分比显著降低（38.7%对25.7%，P=0.027）。不良事件没有显著差异。
结论：尼达尼布的给药可能为最大限度地减少COVID-19患者的肺损伤提供潜在益处。
关键字：新冠肺炎；ARDS；肺纤维化；尼达尼布；呼吸；ICU
一、引言
SARS-CoV-2是一种新型RNA冠状病毒，于2020年1月上旬被确定为严重肺炎的病因。在造成中国数千名患者死亡后，SARS-CoV-2感染(COVID-19)迅速蔓延至全球。截至2023年2月15日，全球223个国家和地区报告了超过30.00亿例确诊感染，约1240万例死亡。
COVID-19主要影响呼吸系统，一些患者迅速发展为严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，这似乎与死亡风险增加有关。需要机械通气的COVID-19诱发ARDS患者的死亡率实际上在35.7%到94%之间，远高于没有ARDS的COVID-19患者。COVID-19诱发的ARDS预后不良的最重要特征之一是肺纤维化。肺纤维化是间质性肺病的病理结果，其特征是受损肺泡上皮重建失败、成纤维细胞持续存在和胶原蛋白过度沉积。
在组织病理学上，在ARDS肺损伤的演变过程中可分为3个阶段：渗出性、增殖性和纤维化。在增殖期，II型肺泡细胞随着上皮细胞的再生和重塑而增殖，同时伴有成纤维细胞的增殖。随后，涉及肺泡、血管和间质床胶原沉积的第三纤维化阶段在一些患者中进展，导致囊性变化的不可逆发展和有限的功能恢复。
许多临床、放射学和组织病理学研究表明，肺纤维化的进展通常并发于严重的COVID-19患者，可能会恶化生存和功能结果。在这种情况下，几种抗纤维化药物有望成为预防严重COVID-19诱发的ARDS患者肺纤维化进展的有益疗法。
尼达尼布(Nintedanib)是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂，据报道，多项临床前研究可干扰活性纤维化过程，例如成纤维细胞的增殖、迁移和分化。最近，几项大型临床试验表明，尼达尼布治疗可降低特发性肺纤维化(IPF)和系统性硬化症相关间质性肺病患者用力肺活量的下降速度。
在此，我们假设尼达尼布治疗可以通过抑制肺纤维化的进展来改善严重COVID-19诱发的ARDS患者的生存和功能结果，并且我们使用历史对照进行了一项干预研究，以调查尼达尼布在治疗中的疗效和安全性。COVID-19诱发的ARDS患者。
二、方法
（一）研究设计和设置
我们使用在日本一家三级医院的重症监护病房(ICU)进行的历史对照进行了一项单中心干预研究。数据监测委员会对试验的安全性、科学有效性和完整性进行了独立评估。此外，一位不知道分组情况的独立调查员审查了医疗文件，以裁定所有死亡和所有不良事件的主要原因。该试验是根据赫尔辛基宣言和日本临床试验法（2017年4月14日第16号法）的原则进行的。
日本厚生劳动省尚未批准尼达尼布(OFEV®)用于COVID-19患者。该试验方案经大阪综合医疗中心临床研究机构审查委员会批准为指定临床试验（IRBNo.S202004004），可在日本临床试验登记处（jRCTs051200036）获得。在纳入研究之前，已获得所有接受尼达尼布治疗的患者的书面知情同意书。
（二）参加者
从2022年8月至2022年10月连续招募了被诊断为COVID-19并入住ICU的患者，如果他们年满20岁并需要机械通气，则符合尼达尼布组的资格。
排除标准包括IPF或慢性肝功能衰竭病史（Child Pugh B或C）、母乳喂养、怀孕、血栓形成病史或已证实的危险因素、已证实的出血危险因素、无法使用肠管、持续寿命受限COVID-19诊断时的护理和心肺骤停后复苏状态。作为历史对照组，我们从2020年3月至2020年7月连续招募了相同数量的最近连续成年COVID-19患者，他们需要机械通气且不符合排除标准。
（三）样本量
由于之前没有关于尼达尼布对COVID-19患者生存获益的数据，我们无法计算样本量。然而，之前的研究表明，每组需要15到30名参与者才能确保试验研究结果的统计有效性。因此，我们决定总共包括60名参与者，每组30名参与者。
（四）COVID-19的诊断
COVID-19的诊断是根据世界卫生组织的临时指南进行的，并在大阪公共卫生研究所的临床实验室通过SARS-CoV-2的RNA检测得到证实。我们将尼达尼布组和对照组的机械通气第一天定义为“第1天”。
（五）治疗
尼达尼布疗法包括从第1天开始每天两次通过鼻胃管给药150mg尼达尼布，直至28天机械通气脱机。除非存在禁忌症，否则我们还对尼达尼布和历史对照组使用了一种新的抗病毒药物法匹拉韦。所有研究患者的机械通气通常根据美国国立卫生研究院COVID-19相关ARDS治疗指南进行。根据机构政策和主治医师的判断，在机械通气期间给予其他支持性护理。
（六）数据收集和结果
随访患者直至出院或死亡。收集的患者信息包括人口统计学特征、既往存在的合并症（通过Charlson合并症指数评估）、实验室检查、严重程度评分和治疗干预。根据PaO2/FiO2评估病情严重程度(P/F)比率、序贯器官衰竭评估(SOFA)评分和急性生理学和慢性健康评估(APACHE)II评分。第1天评估APACHEII和SOFA评分，机械通气期间每天评估P/F比值。主要终点是机械通气开始后的28天死亡率。次要终点是1)机械通气时长；2)机械通气期间14天内P/F比的时间相关变化；3)存活患者肺损伤的计算机断层扫描(CT)定量评估；4)机械通气开始后28天内胃肠道不良事件和急性肝衰竭的发生率。
在开始机械通气和解除机械通气时，对高衰减区域（包括毛玻璃混浊和实变）进行定量CT体积测定（补充图S1）。高衰减区域的分割由2名对患者数据和治疗分配（KM和YM）不知情的医生进行。高衰减区域的体积由另一名研究者使用数字图像分析应用程序（fcuro-label，fcuro Co.，Ltd.，Osaka，Japan）计算出患者数据和治疗分配（NO）。
胃肠道不良并发症定义为以下3种事件：1)轻度事件，包括呕吐和腹泻（每天超过4次）；2)中度事件，包括轻度至中度胃肠道出血或胃肠外营养需求；3)重度事件需要手术或内窥镜干预的事件（例如，肠穿孔和大量胃肠道出血）。急性肝功能衰竭的发生率定义为血清天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶升高至高于正常范围上限的1.5（轻度事件）、5（中度事件）或10倍（重度事件）的水平。
（七）统计分析
描述性统计根据适当情况计算为中位数（四分位数间距）或比例（数字）。酌情使用Mann-Whitney U检验或卡方检验评估组间的单变量差异。在任何回归模型中都没有估算缺失值。为了评估P/F比的时间相关变化，我们拟合了一个多级混合效应回归模型，该模型具有分配给患者分类（对照组或尼达尼布组）、机械通气期间的时间点和双向交互项的固定效应对于这些自变量，以及分配给个人识别号的随机效应。构建Kaplan-Meier曲线以评估28天死亡率和机械通气时间。对28天死亡率进行了对数秩检验，对机械通气时间进行Gehan-Breslow-Wilcoxon检验，比较两组间的Kaplan-Meier曲线。所有统计推断均使用5%显著性水平的双侧P进行。由于相互作用分析的功效不足，我们使用20%的双侧显著性水平和相互作用分析的统计推断。所有统计分析均使用STATA数据分析和统计软件版本15.0（StataCorp，College Station，TX）进行。
三、结果
（一）研究人群
患者流程图如图1所示。从2022年8月到2022年10月，连续33名确诊为COVID-19的患者入住ICU并接受了机械通气。排除3例符合排除标准的患者后，30例患者纳入本研究并接受尼达尼布治疗（尼达尼布组）。我们还将2022年3月至2022年期间需要机械通气且不符合排除标准的30名最近连续的COVID-19成年患者作为对照组。
图1 患者流程图
表1显示了2组在第1天获得的基线特征、实验室检查和疾病严重程度评分。两组的年龄、性别和体重指数相似。尽管尼达尼布组的慢性呼吸系统疾病发生率显著更高，但其他先前存在的合并症的发生率没有显著差异，查尔森合并症指数在各组之间相似。同样，第1天的生理和实验室参数，包括格拉斯哥昏迷量表评分、体温、P/F比值、白细胞和血小板计数、C反应蛋白、肌酐和总胆红素，各组之间也没有显著差异水平。
表1 基线特征、严重程度和治疗干预
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